当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.2 QSAR > 3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
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同学们
那么现在我们开始来学习
CADD的第一个神技
什么神技呢
定量构效关系
简称为QSAR
它研究的是一组化合物的生物活性
与其结构特征之间的相互关系
那么其结构特征以理化参数
分子拓扑参数
量子化学指数
和或者结构碎片指数来表示
用数理统计的方法进行数据回归分析
并以数学模型表达和概括出量变规律
那么QSAR的特点
主要为采用数理统计方法研究
和揭示化合物活性与其分子结构
或理化特性之间的定量变化规律
及利用寻找到的活性
与分子性质间的定量变化规则
预测新的化合物的活性
QSAR一般分为二维定量
三维定量
四维定量构效关系
甚至更高维的构效关系
不同纬度它代表什么
又主要取决于什么呢
实际上他是取决于其增加的参数变量类型
那我们来看看哪些变量类型
第一个
二维定量构效关系
也就是我们所说的2D-QSAR
它是将分子整体的结构性质作为参数
对分子生理活性进行回归分析
建立化学结构与生理活性
相关性的模型的一种药物设计方法
常见的二维定量构效关系方法有
Hansch方法
Free-wilson方法
分子连接性方法等
最为著名和应用最广泛的是Hansch方法
接着我们看一下三维定量构效关系
也就是3D-QSAR
它是以配体和受体的三维结构特征为基础
用数学模型描述分子结构
和分子的某种生物活性之间的关系
其基本假设是化合物的分子结构
包含了决定其物理
化学及生物等方面的性质信息
而这些理化性质
则进一步决定了该化合物的生物活性
我们看完三维的就来看看四维的
四维构效关系
也就是4D-QSAR
它是在三维的基础上
将影响空间作用的所有因素
如分子全部可能的构象
空间取向
分子的质子化状态
以及环境因素如结合部位的柔性
溶剂效应等作为药物分子结构的第四维
通过数学模型
描述分子结构
和分子的某种生物活性之间的关系
下面我们来看两个QSAR模型应用的实例
第一个实例是什么呢
就是新型酰胺－膦酸酯类衍生物
与可溶性环氧化物水解酶
也就是hsEH
结合的相互作用特征
该研究使用2D-QSAR模型拟合和预测
又采用比较分子力场分析方法
也就是CoMFA
和比较分子相似性指数分析方法
CoMSIA
建立了相关性显著
预测能力强的三维QSAR定量模型
结果如图一所示
立体场等势图
是A和B
R1和R3区域附近分子内
大体积基团有利于抑制这个酶的活性
而它的静电场等势图显示
C和D
在R3区域引入吸电子基团
或减少供电基团有利于抑制活性
这样一个研究结论
是二维QSAR模型的预测结果更为准确
三维QSAR模型更为直观
非常清楚地表现了由于分子结构差异
导致不同的力场效应对预测结果的影响
再看实例二
它是黄酮衍生物
对醛糖还原酶的抑制活性的构效关系研究
同样采用了CoMFA
建立了黄酮衍生物
抑制醛糖还原酶的QSAR模型
结果如图所示
看到最好的CoMFA模型包括立体和静电场
很明显看到在绿色
表示引入大基团活性增加的区域
而黄色表示小基团对活性有利
而大基团反而降低活性
蓝色区域表示
引入静电基团活性增强
红色区域表示更多引入
负电基团活性增加的区域
那么同时最好的CoMSIA模型
除了立体场外
又增加了疏水和H-键受体场
如图所示
结果很明显以该化合物为例
在A图
绿色模块表示引入大基团增强活性
在B图代表疏水场
黄色模块表示存在疏水性基团能够增强活性
白色模块表示存在疏水性基团反而降低活性
那么C图代表的是HB受体场以及氢键受体场
红色代表存在氢键受体增强其活性
根据内部和外部验证标准
这些模型具有良好的预测能力
以上则为QSAR的一些相关的概念
对于QSAR方法学上的一些知识点
如COMFA
COMSIA等概念
将在下面的课程有所介绍
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
