当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.4 Pharmacophore > 3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
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好接下来我们在前面
已经建立好药效团模型的基础上
利用外部测试集
来验证这个药效团模型的合理性
也就是说把刚才没有建立这
药效团模型的化合物
反叠到这个药效团上面
那么首先我们需要两个参数
第一个是数据库
也就是我们刚才已经打开的这个表单
包括结构和活性
同时我们需要包含药效团
也就刚才跟大家解释的
包括药效团这一系列的参数的表单
我可以通过这些参数
去选择一个合理的药效团
那么这个时候我们选这个药效团
把它放到这个molecular area里面
我们就可以看到
那么这是一个药效团
可以把它进行一个改变
药效团
那么这个时候我们就开始
可以把这些化合物叠合到这些药效团中间
那么同样我们选择这个applications
然后pharmacophore Alignment
选择这个GALAHAD
那么其实我们在可以看到
这个界面跟刚才是一样的
那我们在这里
首先要选择刚才数据库的表单
也就是化合物结构和活性的这个表单
那么在这里设定它的活性参数列
在这个地方我们就要选择
我们刚才已经
放到这个分子区域的model1这个界面
那么这个就代表
我们要把这个里面的化合物
叠合到这个model1里面
那我们把这个勾上
属于我们要把这个分子一个一个的
叠合到这个模板里面
同样的我们可以让他帮我们
推测一下参数
我们这里将population size 设为10
然后Generations 生成代数是20
那我们hit
因为我们是一个一个叠合到里面
所以说这个hit就是一个化合物
我们把最好的模型设置成五
那么这个时候把他的名字
进行相应的一个修改
我们这个时候就可以进行
点击computer就可以进行运算了
同样的这个需要一定的时间
所以在本次教学里面
我已经提前算好了
在这里我就不点击
等一下直接给大家看结果就可以了
那么大家没有
如果说没有运算过的
那么这个点这个computer
那我们看一下这个软件该如何运算
这里我已经提前运算过了
所以说我们就直接把运算的结果
拿出来给大家看一下
我们把这些表单啊先都删掉
我们导入我们的一个结果的表单
GALAHAD ALIGNMENT
好
我们就可以看到
那么在原来的这一个结构和活性旁边
它又增加了一列两列三列四列
对吧
那么包括它的能量
立体参数
还有它的结构特征
与药效团之间的一个一致性
结构特征与药效团的这个一致性
包括这些参数
我们通过这些参数
我们就可以来判断一下
这个药效团能不能
正确描述这些化合物的活性
和结构之间的一个关系
那我们在这个表单中点击这个
3D的这个案例
所以我们就可以看到
那么这个左边的化合物
就在这个里面就显示出来了
那我们想看这一个化合物
跟模型之间的一个匹配程度
就可以点击这边的这个reference
我们选择这个model 1
然后点击specify
然后我们就把这个相应的
这个药效团模型给导入进来
我们就可以看里面的化合物
跟他们之间的一个匹配程度
同时我们可以在它的这个3D viewer
preferences
我们就可以选择它的一种显示的方式
我们可以把选择氢键
比如说我们氢键只要极性的这个氢键
这里表示raference的一种选择模式
和我这每一列选择的这种模式
球棍式是明显的
我们点击apply
我们就可以发现
它的部分的氢键已经消除了
那我们在这个里面
我们就可以看到每一个化合物
跟这个药效团的一个叠合的
和匹配的这个程度
同时我们可以在
我们把这个
我们可以已经形象的
已经看到了每一个化合物
跟药效团结合的模式
那么同时
我们可以做一些统计相关的一些分析
看看我们得到的这些药效团的
这些参数能不能跟它活性之间
存不存在着一个相关性
从而去阐明它的结构和活性之间的关系
那么这个时候
我们首先去把他的这个活性参数
因为这个活性参数较小
所以我们首先去把它的活性参数
进行相应的一个变换
我们在空白位置点右键
选择一个add a computed column
这个时候我们选择FUNCTIONAL DATA
我们可以自己设定一个公式
FUNCTIONAL DATA点OK
这个时候它就会有一个提示答案
那我们输入什么样的一个计算模式
我们在这里选择
相当于是把第一栏数据的这一栏
乘以一个一千
我们点OK
然后等一下
那么这一栏的数据就出来了
那我们接下来
我们就是想探讨深层的
根据药效团生成的这四列的参数
跟这个FUNCTIONAL DATA
就是跟它活性的这个参数之间
有一个什么样的相关性
我们把它全部选中
然后点击QSAR上里面的pls
这跟做构效关系是一模一样的步骤
点击pls
那我们把活性参数
也就是刚才我们的第六个的
这个参数去设定为
Dependent column
然后在这个里面我们去看一下
得到的一个结果
这个名字大家可以随性按照大家的需求
进行相应的选择
好
这个时候
短暂的等待之后
我们就可以看在这个
在这个信息栏里面我们就得到了一个参数
而我们可以发现它说最佳的解释参数是2
得到的预测系数是0.62
那么这其实具有一个比较好的一个预测能力
也就是说明了
那么我们这些化合物
按照药效团的这种模式进行叠合以后
那么生成的结构参数
能够很好的去阐明它的活性
这就说明了这个药效团模型是比较可靠的
那么这个时候给了最佳参数以后
跟QSAR类似
这个时候就可以
开始进行它的一个正式的计算
刚才是外部验证
现在是内部的验证
选择最佳的组分数
那么这个时候我们就构置正式的那么QSAR模型
那么刚才最佳组分数为2
这个名字大家自己可以选择
比如说我们这里写一个test
就是Galahad Alignment QSAR 里的
我们这里选个名字
好
这个时候我们就点击DO pls
这个时候它就会让他选择
我们构建这个基于药效团模型
叠合的
database的pls分析的结果
点击以后
同样的我们就可以在这一栏中间
看到结果
我们可以看到他给出了
我们相应的这个活性跟能量
立体场
H-Bond以及这个molecular area
他们之间的一个公式
同时给出了我们的相关系数是0.72
F值和我的这个标准偏差
其实这一种模型相对来讲
结果还是可以接受的
虽然说这个R方稍微有点低
那么同样的我们参考QSAR模型的一些操作
我们就可以在这里面进行相应的观察
比如说我们想看一下
我们想看一下这个PLS的模型的一些参数
我们在这里选择
Manage QSAR里面有一个select reports
然后我们点击这个terminal再点OK
然后我们就可以在这里面去选择
我们所关注的一些参数
比如说交叉验证系数和它的贡献度
COEFFICIENTS
以及它的一个贡献程度
COEFFICIENTS 然后点击OK
然后我们再点击这个contributions
点击OK
那么这个时候点击End
那么这个时候
在这个信息栏我们就可以看到
它相应的contributions
以及它的一个COEFFICIENTS
与它的一个相关性能
那么我们这就得到了他相应的参数
那么通过这些参数
我们就可以去
利用外部测试集的这种反叠合
然后验证这个模型的一个可靠程度
好
那么这个就是我们今天所谈到的
如何利用一个训练去构建药效团模型
那么以及构建好了以后
如何通过参数去选择一个药效团模型
那么进而利用测试集去验证
这个药效团模型的一个简单的步骤
以后会介绍更多一些
更为复杂或者说更多样性的
一些药效团模型的一个建设方法
今天的这个操作课那么到此结束
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
