3.4.4 The operation of pharmacophore（2）在线视频

好接下来我们在前面

已经建立好药效团模型的基础上

利用外部测试集

来验证这个药效团模型的合理性

也就是说把刚才没有建立这

药效团模型的化合物

反叠到这个药效团上面

那么首先我们需要两个参数

第一个是数据库

也就是我们刚才已经打开的这个表单

包括结构和活性

同时我们需要包含药效团

也就刚才跟大家解释的

包括药效团这一系列的参数的表单

我可以通过这些参数

去选择一个合理的药效团

那么这个时候我们选这个药效团

把它放到这个molecular area里面

我们就可以看到

那么这是一个药效团

可以把它进行一个改变

药效团

那么这个时候我们就开始

可以把这些化合物叠合到这些药效团中间

那么同样我们选择这个applications

然后pharmacophore Alignment

选择这个GALAHAD

那么其实我们在可以看到

这个界面跟刚才是一样的

那我们在这里

首先要选择刚才数据库的表单

也就是化合物结构和活性的这个表单

那么在这里设定它的活性参数列

在这个地方我们就要选择

我们刚才已经

放到这个分子区域的model1这个界面

那么这个就代表

我们要把这个里面的化合物

叠合到这个model1里面

那我们把这个勾上

属于我们要把这个分子一个一个的

叠合到这个模板里面

同样的我们可以让他帮我们

推测一下参数

我们这里将population size 设为10

然后Generations 生成代数是20

那我们hit

因为我们是一个一个叠合到里面

所以说这个hit就是一个化合物

我们把最好的模型设置成五

那么这个时候把他的名字

进行相应的一个修改

我们这个时候就可以进行

点击computer就可以进行运算了

同样的这个需要一定的时间

所以在本次教学里面

我已经提前算好了

在这里我就不点击

等一下直接给大家看结果就可以了

那么大家没有

如果说没有运算过的

那么这个点这个computer

那我们看一下这个软件该如何运算

这里我已经提前运算过了

所以说我们就直接把运算的结果

拿出来给大家看一下

我们把这些表单啊先都删掉

我们导入我们的一个结果的表单

GALAHAD ALIGNMENT

好

我们就可以看到

那么在原来的这一个结构和活性旁边

它又增加了一列两列三列四列

对吧

那么包括它的能量

立体参数

还有它的结构特征

与药效团之间的一个一致性

结构特征与药效团的这个一致性

包括这些参数

我们通过这些参数

我们就可以来判断一下

这个药效团能不能

正确描述这些化合物的活性

和结构之间的一个关系

那我们在这个表单中点击这个

3D的这个案例

所以我们就可以看到

那么这个左边的化合物

就在这个里面就显示出来了

那我们想看这一个化合物

跟模型之间的一个匹配程度

就可以点击这边的这个reference

我们选择这个model 1

然后点击specify

然后我们就把这个相应的

这个药效团模型给导入进来

我们就可以看里面的化合物

跟他们之间的一个匹配程度

同时我们可以在它的这个3D viewer

preferences

我们就可以选择它的一种显示的方式

我们可以把选择氢键

比如说我们氢键只要极性的这个氢键

这里表示raference的一种选择模式

和我这每一列选择的这种模式

球棍式是明显的

我们点击apply

我们就可以发现

它的部分的氢键已经消除了

那我们在这个里面

我们就可以看到每一个化合物

跟这个药效团的一个叠合的

和匹配的这个程度

同时我们可以在

我们把这个

我们可以已经形象的

已经看到了每一个化合物

跟药效团结合的模式

那么同时

我们可以做一些统计相关的一些分析

看看我们得到的这些药效团的

这些参数能不能跟它活性之间

存不存在着一个相关性

从而去阐明它的结构和活性之间的关系

那么这个时候

我们首先去把他的这个活性参数

因为这个活性参数较小

所以我们首先去把它的活性参数

进行相应的一个变换

我们在空白位置点右键

选择一个add a computed column

这个时候我们选择FUNCTIONAL DATA

我们可以自己设定一个公式

FUNCTIONAL DATA点OK

这个时候它就会有一个提示答案

那我们输入什么样的一个计算模式

我们在这里选择

相当于是把第一栏数据的这一栏

乘以一个一千

我们点OK

然后等一下

那么这一栏的数据就出来了

那我们接下来

我们就是想探讨深层的

根据药效团生成的这四列的参数

跟这个FUNCTIONAL DATA

就是跟它活性的这个参数之间

有一个什么样的相关性

我们把它全部选中

然后点击QSAR上里面的pls

这跟做构效关系是一模一样的步骤

点击pls

那我们把活性参数

也就是刚才我们的第六个的

这个参数去设定为

Dependent column

然后在这个里面我们去看一下

得到的一个结果

这个名字大家可以随性按照大家的需求

进行相应的选择

好

这个时候

短暂的等待之后

我们就可以看在这个

在这个信息栏里面我们就得到了一个参数

而我们可以发现它说最佳的解释参数是2

得到的预测系数是0.62

那么这其实具有一个比较好的一个预测能力

也就是说明了

那么我们这些化合物

按照药效团的这种模式进行叠合以后

那么生成的结构参数

能够很好的去阐明它的活性

这就说明了这个药效团模型是比较可靠的

那么这个时候给了最佳参数以后

跟QSAR类似

这个时候就可以

开始进行它的一个正式的计算

刚才是外部验证

现在是内部的验证

选择最佳的组分数

那么这个时候我们就构置正式的那么QSAR模型

那么刚才最佳组分数为2

这个名字大家自己可以选择

比如说我们这里写一个test

就是Galahad Alignment QSAR 里的

我们这里选个名字

好

这个时候我们就点击DO pls

这个时候它就会让他选择

我们构建这个基于药效团模型

叠合的

database的pls分析的结果

点击以后

同样的我们就可以在这一栏中间

看到结果

我们可以看到他给出了

我们相应的这个活性跟能量

立体场

H-Bond以及这个molecular area

他们之间的一个公式

同时给出了我们的相关系数是0.72

F值和我的这个标准偏差

其实这一种模型相对来讲

结果还是可以接受的

虽然说这个R方稍微有点低

那么同样的我们参考QSAR模型的一些操作

我们就可以在这里面进行相应的观察

比如说我们想看一下

我们想看一下这个PLS的模型的一些参数

我们在这里选择

Manage QSAR里面有一个select reports

然后我们点击这个terminal再点OK

然后我们就可以在这里面去选择

我们所关注的一些参数

比如说交叉验证系数和它的贡献度

COEFFICIENTS

以及它的一个贡献程度

COEFFICIENTS 然后点击OK

然后我们再点击这个contributions

点击OK

那么这个时候点击End

那么这个时候

在这个信息栏我们就可以看到

它相应的contributions

以及它的一个COEFFICIENTS

与它的一个相关性能

那么我们这就得到了他相应的参数

那么通过这些参数

我们就可以去

利用外部测试集的这种反叠合

然后验证这个模型的一个可靠程度

好

那么这个就是我们今天所谈到的

如何利用一个训练去构建药效团模型

那么以及构建好了以后

如何通过参数去选择一个药效团模型

那么进而利用测试集去验证

这个药效团模型的一个简单的步骤

以后会介绍更多一些

更为复杂或者说更多样性的

一些药效团模型的一个建设方法

今天的这个操作课那么到此结束