当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.3 Molecular docking > 3.3.1 The molecular docking theory
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同学们大家好
我是暨南大学药学院的徐俊老师
接下来我将针对分子对接
同源模建等核心知识给大家进行相关的介绍
这一节课我们主要探讨分子对接
首先我们要明白分子对接是
通过研究小分子配体
与受体生物大分子相互作用
预测其结合模式和亲和力
进而实现基于结构的药物设计
的一种重要的方法
其本质是两个
或多个分子之间的识别过程
其过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配
分子对接是基于受体结构进行的药物设计
它能够做什么呢
首先它能够研究配体
受体复合物的结合模式
预测受体 配体的结合能力
指导先导化合物的合成 改造和优化
继而在此基础上寻找
和发现新的先导化合物
配体和受体之间的对接
是一个极其复杂的过程
其空间结构的匹配
和能量的匹配涉及到两者之间去溶剂化
构象变化等一系列的相互作用
这也是其原理所在
分子对接我们可以分为刚性对接
半柔性对接和柔性对接
那我们具体聊一下每个对接的概念
刚性对接是指在计算过程中
对接分子构像不发生变化
仅改变分子的空间位置和姿态
刚性对接方法的简化程度最高
计算量相对较小
适合处理大分子之间的对接
那么第二种是半柔性对接
通常指固定大分子的构像
而小分子构像发生一定程度的变化
此方法兼顾计算量与模型的预测能力
应用比较广泛
适合小分子和大分子之间的对接
那么第三种就是我们说的柔性对接
柔性对接是指配体和受体的构象
都可以自由变化
这种方法能够非常精确地确定对接结果
但是由于其搜索空间太大
导致计算时间过长
分子对接的基本类型
包括整体分子对接法
它是运用一种特定搜索算法
考察配体分子在受体结合部位的能量
并找出对应给定评分函数的最优结合方式
第二种是基于片断的对接
指配体分子被视为若干片断结构的集合
先将其中一个或几个基本片断放入结合口袋
然后在活性部位构建分子的其余部分
最终得到理论上最优的结合方式
那么接下来我们同样利用几个例子
然后看一看对接
在药物设计中间的一些应用
实例一
我们看一看新型新型酰胺 膦酸酯类衍生物
与可溶性环氧化物水解酶
结合的构效关系研究
本文采用2D和3D-QSAR方法
结合分子对接和分子动力学模拟
研究了新型酰胺 磷酸酯类衍生物
与环氧化物水解酶结合的相互作用特征
以分子对接详细显示小分子
与受体空腔氨基酸残基的相互作用模式
从而达到开发出新型高效
选择性强的氧化物水解酶抑制剂
分子对接结果指出
分子内酰胺基团
膦酸脂团
以及一NH一分子结构能与
图中这6个氨基酸残基
形成稳定氢键来增加结合的稳定性
并且小分子受到氢键作用力的同时
还受到结合位点疏水残基的强疏水作用
以及芳香性π环之间相互吸引的
π-π堆积的非共价键作用
接下来我们再举一个例子
看看嘧啶酮类化合物
与HIV1逆转录酶结合的模式的研究
本研究采用Surflex-dock 研究21个
6 取代S-DABO类逆转录酶抑制剂
及新设计的分子与HIV-1逆转录酶1RT2
的作用模式和作用机制
结果显示08号分子中
Sp³ 杂化的O原子
与TYR318中的氢原子形成了氢键
其距离为2.655Å
配体中Sp³杂化的H原子
与LYS101中的的氧原子形成氢键
其距离为1.855Å
这些氢键可能与增强配体
和受体的结合直接相关
从而发挥其生物活性
实例三
我们来看一看PI3Kδ激酶的高活性
和高选择性的抑制剂的构效关系研究
本研究同样采用了分子对接那么进行探索
吲唑类小分子化合物与P13Kδ的结合模式
结合模式显示吲唑类化合物
主要通过氢键作用
与疏水作用与P13Kδ紧密结合
值得注意的是
GSK2292767 与12个氨基酸残基
一起形成了ATP结合口袋
整个分子呈现为一个C的的形状
紧紧地延伸到结合口袋中
吡啶环的分支位于空间相对狭小的口袋内部
如果该区域中的基团过大
易于与口袋中的氨基酸残基
形成一个空间的位阻
噁唑环的分支占据空间体积
相对较大的口袋外侧
表明在该区域引入大体积的基团
大体积的基团有利于配体和受体的结合
吲唑环的两个氮原子分别与Val828
Ser831 形成了氢键
此外Asp753 的氮原子
与吗啉环的氧原子形成氢键
吡啶环上的氮原子
与环相连的氧原子
共同与Ser813的氧原子
形成氢键相互作用
此外与吡啶环连接的氮原子
作为氢键供体与 Asp911 形成氢键
磺酰基的氧原子作为氢键供体
与 Lys779 形成了氢键
那么正是图中所显示的这些多的氢键相互作用
促使了 GSK229276
与PI3Kδ 结合得更加的牢固
那么这一节课我们主要带领大家了解了
对接的定义概念和它的一些功能
那么下节课我们将针对其方法学
以及中间所涉及到的一些理论知识
给大家进行相应的讲解
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
