1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy在线视频

大家好

上节课我给同学们讲授了

关于CADD应用价值的相关知识

相信同学们一定对CADD

在新药研发中应用的技术

及成果都有所了解了

那么本节课

我将以暨南大学药学院为例

为同学们讲解

实际一线药物科研人员

是如何利用CADD

来助力我们的药物研发的

例如

本学院在开发DDR1&2双重抑制剂的过程中

便是利用CADD来通过同源建模

辅助药物相关研究设计

盘状蛋白域受体(DDRs)

是20世纪90年代初

发现的跨膜受体酪氨酸激酶(RTK)超家族成员

他可以分为两种类型

DDR1和DDR2

DDR1广泛表达于肺

肾

结肠和大脑的上皮细胞

而DDR2主要表达于肾

皮肤

肺

心脏和结缔组织的间充质细胞

包括成纤维细胞

肌成纤维细胞

平滑肌细胞和软骨细胞等

研究表明

DDR1和DDR2对细胞增殖

存活

分化

粘附

和基质重塑等基本过程的调控

都具有重要作用

该类受体的失调

与许多人类疾病密切相关

比如与肿瘤密切相关

因此

DDR1和DDR2

被认为是新的潜在的药物发现新靶标

小分子DDR抑制剂的开发

可能导致新的

和有吸引力的治疗策略

用于治疗癌症或各种炎症相关疾病

目前

已有多个DDR1

和DDR2抑制剂的报道

但是

这些分子

大多具有相对较差的靶标特异性

比如第一节课提到的神药

格列卫

也就是伊马替尼

就表现出较强的DDR1

和DDR2抑制活性

但其主要靶点

是BCR-ABL融合基因

DDR1和DDR2

都不是它们的主要靶点

故实验室前期发现的

新选择性DDR1抑制剂

7rh的基础上

尝试开发

DDR1&2双抑制剂

7rh是暨大药学院

新发现的选择性

DDR1抑制剂

它能够较强抑制DDR1激酶活性

同时也具有微弱的DDR2抑制作用

鉴于7rh

良好的靶向选择性

和药代动力学特性

我们将其

作为进一步结构修饰的起始先导化合物

以实现对DDR1和DDR2的

双重抑制

为了考察7rh对靶点的作用关系

我们可以在前人

解析的DDR1的晶体结构的基础上

利用CADD的方法来分析

它的对接情况

如图所示

该抑制剂被预测与DDR1的

4个氨基酸残基

形成4个氢键

在变构口袋中

也能形成良好的

范德华力作用

但由于DDR2的晶体结构尚无报道

我们经过序列比对发现

DDR2的激酶结构域

与DDR1有大约57%的序列同源性

这提示

我们可利用

CADD的另一个技术

同源模建

在DDR1晶体结构的基础上

生成了DDR2的同源模型

这为抑制剂优化

提供了初始结构基础

如图所示

通过分析

7rh

与模建的DDR2的对接情况后发现

7rh

未能与DDR2

相应的95位

甲硫氨酸形成氢键相互作用

进一步的研究表明

4位的吡唑并嘧啶头部

与94位酪氨酸

和95位甲硫氨酸残基之间

可能存在立体位阻

这可能是其

与DDR2的效价显著降低的原因之一

这些初步的计算分析表明

用铰链结合杂环

取代吡唑并嘧啶基

可能是一种可行的策略

实现对DDR1和DDR2的双重抑制

正是基于前期

CADD的分析结果

我们以7rh为先导物

设计合成了一系列化合物

通过相应的生物实验

得到了一个

DDR1&2

高选择性双重抑制剂5n

如下图所示

新化合物5n和DDR1的对接分析表明

分子内的

吡嗪基咪唑

与704位甲硫氨酸

在铰链区形成一个必需的氢键

其酰胺基

与672谷氨酸

以及784天冬氨酸之间

形成了两个额外的氢键

而flag异丙基

则很好地嵌入了由624位缬氨酸

653位丙氨酸

655位赖氨酸

和699位甲硫氨酸

形成的疏水性口袋

这也很好的解释了5n对DDR1的高抑制活性

由上面的具体实例

同学们应该

能更加深刻的感受到

CADD在药物研发中举足轻重的作用

在接下来的课程中

我们也将从理论和实操中

一一带领同学们学习

如何使用CADD这把药物创新的利剑

谢谢大家