当前课程知识点：Computer-Aided Drug Design > Chapter three: The present life of CADD > 3.5 Homology modeling > 3.5.3 The homology modeling methodology（2）
返回《Computer-Aided Drug Design》慕课在线视频课程列表
返回《Computer-Aided Drug Design》慕课在线视频列表
上一节课
我们已经获取了
与目标氨基酸序列具有同源性的蛋白的三维结构
那么接下来
我们将学习如何去构建
蛋白三维结构的保守区
loop区和氨基酸侧链
首先我们要知道蛋白结构保守区SCRs
和loop区的定义
蛋白三维结构的保守区
是指在生物进化
或者一个蛋白家族中
具有不变或相同的结构域
他们一般具有重要的功能
不能被改变
那么loop区域
指的是蛋白质肽链中
除去螺旋
和β折叠的第三种二级结构
这种二级结构
通常都具有较大的柔性
而氨基酸侧链
即指与主链连接着的一些氨基酸
同源法
构建蛋白保守区模型是基于这样一个事实
属于同一个蛋白家族的所有蛋白
存在三维结构基本一样的区域
这些区域往往位于蛋白的内部核心
其中
蛋白肽链拓扑上的不同
对蛋白的三级结构有非常重要的影响
有研究表明
在非常相关的蛋白中
其二级结构单元
比如alpha螺旋
beta转角
占据了
整个蛋白家族的同样的相对位置
这是将同一家族中一个蛋白
为另一个蛋白分配原子坐标的基础
这些部分称为结构保守区(SCRs)
主要建模方法包括刚体装配法
即利用
SCRs序列相似度最高片段进行模建
第二种方法是加权平均法
即利用
同源结构族的平均结构
那么进行构建
基于知识的蛋白质的建模的方法
包括空间限制满足法
和基于片段装配法
这种方法主要应用于loop及氨基酸侧链的建模
下面我们来看一看空间限制满足法
是什么样一个方法
空间限制满足法
用各种途径衍生出限制条件
包括同源蛋白
分子力学力场
实验数据等
目标序列折叠出的构象
应该要满足这些限制条件
以及一般的蛋白结构规则
基于片段装配法
会去搜寻已知结构蛋白中
与目标蛋白相似的那部分
最后我们来讲讲同源模建第六步
对于模型的评价
有哪几种评价方法
主要的评价方法包括
立体化学
判断RMSD值
通过PROSA程序评价
Verify3D方式评价
以及考虑它的碳骨架二面角
来判断其合理性
下面我们一一为大家做简单的介绍
RMSD
通常也就是我们说的均方根误差
是一种常用的测量数值之间差异的量度
其数值常为模型预测的量
或是被观察到的估计量值
方均根偏移
是一个好的准度的量度
但因其与数值范围有关
因此
被限制只能用来比较不同模型间
某个特定变数的预知误差
VERIFY3D
它主要通过3D轮廓测量
建立原子蛋白质模型
与其自身氨基酸序列的相容性
这个
方法的过程
通过根据每个残基
位置的位置和环境分配结构类
并将结果与良好结构进行比较
残基的环境对应于三个参数
局部二级结构
掩埋的残基面积
和极性原子覆盖的侧链区域的分数
碳骨架二面角是一个什么概念呢
在肽单位中
α-碳原子左边的N-C键是普通的单间
可以自由旋转
其旋转的角度可以用Φ表示
α-碳原子右边的C-C键是普通的单键
也可以自由旋转
其旋转的角度可以用ψ表示
Φ和ψ合起来
我们就可以称为α-碳原子的二面角
我们通过这个指标来评价其合理性
PROSA
是模型能量方面的评价
用于评价每个残基之间的相互作用
是否在一个合理的范围内
从而评价这个模型的合理性
立体化学法
又分为两种方法
第一种是Procheck
用于模型中残基与残基之间的立体化学性质
做出评价
常以拉式图表示
Errat
评价原子间非键相互作用的整体性质
这节课
我们就把一些晦涩难懂的基础知识
介绍了一遍
这是同源模建的基础
也是深入研究的前提
接下来的实践操作教学
将进一步带领同学们
实现同源模建这一功能
谢谢大家
-1.1 CADD-Where am I coming from？
--1.1 CADD-Where am I coming from？
-1.2 CADD-My Value
-1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
--1.3 CADD-Application of CADD in the School of Pharmacy
-1.4 CADD-Friendship with undergraduates
--1.4 CADD-Friendship with undergraduates
-Unit test 1
-2.1 The mystery of drug structure
--2.1 The mystery of drug structure
-2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
--2.2 Drug activity decryption-receptors and ligands
-2.3 The magical journey of drug discovery
--2.3 The magical journey of drug discovery
-Unit test 2
-3.1 Brief introduction of CADD's main methods
--3.1 Brief introduction of CADD's main methods
-3.2 QSAR
--3.2.1 The quantitative structure-activity relationship theory
--3.2.2 The quantitative structure-activity relationship methodology（1）
--3.2.3 The quantitative structure-activity relationship methodology（2）
--3.2.4 The quantitative structure-activity relationship methodology（3）
--3.2.5 The operation of quantitative structure-activity relationship （1）
--3.2.6 The operation of quantitative structure-activity relationship （2）
--3.2.7 The operation of quantitative structure-activity relationship （3）
-3.3 Molecular docking
--3.3.1 The molecular docking theory
--3.3.2 The molecular docking methodology
--3.3.3 The operation of molecular docking（1）
--3.3.4 The operation of molecular docking（2）
--3.3.5 The operation of molecular docking（3）
-3.4 Pharmacophore
--3.4.1 The pharmacophore theory
--3.4.2 The pharmacophore methodology
--3.4.3 The operation of pharmacophore（1）
--3.4.4 The operation of pharmacophore（2）
--3.4.5 The operation of pharmacophore（3）
--3.4.6 The operation of pharmacophore（4）
-3.5 Homology modeling
--3.5.1 The homology modeling theory
--3.5.2 The homology modeling methodology（1）
--3.5.3 The homology modeling methodology（2）
--3.5.4 The operation of homology modeling（1）
--3.5.5 The operation of homology modeling（2）
--3.5.6 The operation of homology modeling（3）
--3.5.7 The operation of homology modeling（4）
--3.5.8 The operation of homology modeling（5）
-Unit test 3
-4.1 Comprehensive case I
--4.1.1 Comprehensive case I-Homology modeling
--4.1.2 Comprehensive case I-Operation
-4.2 Comprehensive case II
--4.2.1 Comprehensive case II –QSAR
--4.2.2 Comprehensive case II -Operation
-4.3 Comprehensive case III
--4.3.1 Comprehensive case III -3D-QSAR and molecular docking
--4.3.2 Comprehensive case III -Operation（1）
--4.3.3 Comprehensive case III -Operation（2）
-4.4 Comprehensive case IV
--4.4.1 Comprehensive case IV -Pharmacophore
--4.4.2 Comprehensive case IV-Parameter explanation
--4.4.3 Comprehensive case IV -Operation
--4.4.4 Comprehensive case IV -Analysis and interpretation
-Unit test 4
