药物作用的生物学基础在线视频

好 下面我们介绍

第二节药物作用的生物学基础

首先什么是生物靶点？

能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子

现通称为药物作用的生物靶点

这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸

存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内

药物在生物体内能够发挥各种生理作用

本质在于药物与生物体内的各种靶点

产生特异性和非特异性结合

从而影响生物的各种生理过程

目前上市的药物中

以受体为靶点的占58%

以酶为靶点的占22%

核酸为靶点的占3%

其它靶点总共占17%

首先我们看一下什么是受体？

受体（Receptor）是一类存在于胞膜或胞内的

能与细胞外专一信号分子结合

进而激活细胞内一系列生物化学反应

使细胞对外界刺激产生相应的效应的特殊蛋白质

与受体结合的生物活性物质统称为配体

受体与配体结合即发生分子构象变化

从而引起细胞反应

如介导细胞间信号转导、细胞间黏合、胞吞等过程

受体可以分为以下几种类型

（1）离子通道型受体（ion channel receptor）

离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体

这种离子通道受体的开放或关闭直接接受化学配体的控制

这些配体主要为神经递质

离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变

即是通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞的功能的

（2）G蛋白偶联受体（G Protein-Coupled Receptors，GPCRs）\

是一大类膜蛋白受体的统称

这类受体的共同点是其立体结构中都有七个跨膜α螺旋

研究显示G蛋白偶联受体只见于真核生物之中

而且参与了很多细胞信号转导过程

在这些过程中

G蛋白偶联受体能结合细胞周围环境中的化学物质

并激活细胞内的一系列信号通路

最终引起细胞状态的改变

（3）催化型受体（catalytic receptor）

具有酶活性的受体的

该类受体在其胞浆面有酪氨酸蛋白激酶的结构域

当配体与受体结合后

可激活酶的活性

从而使受体具有催化活性

生长因子、胰岛素及部分细胞因子受体属此类受体

（4）细胞内受体(intracellular receptor)

位于胞质溶胶中受体要与相应的配体结合后才可进入细胞核

胞内受体识别和结合的

是能够穿过细胞质膜的小的脂溶性的信号分子

如各种类固醇激素、甲状腺素、维生素D以及视黄酸

细胞内受体的基本结构都很相似,有极大的同源性

作用于受体药物的分类有哪些？

我们看有以下的分类

（1）直接作用激动剂

直接激动药分为完全激动药和部分激动药

完全激动药是有很大亲和力和内在活性

能与受体结合并产生效应

部分激动药是指具有一定的亲和力

但内在活性低

与受体结合后能产生较弱的效应

（2）间接作用激动剂

通过多种间接方式来增强内源性配体的作用

通常这种药物通过增加内源性配体的水平

或延长内源性配体的作用时间

（3）直接作用拮抗剂

药物能与受体结合

具有较强的亲和力而无内在活性

并可以拮抗激动剂的药物

（4）间接作用拮抗药

间接作用拮抗药通过各种间接方式

来降低内源性配体与受体的作用

下面我们来介绍第二个靶点 什么是酶？

酶（enzyme）是由活细胞产生的

对其底物具有高度特异性和高度催化效能的蛋白质或RNA

酶是一类极为重要的生物催化剂

由于酶的作用

生物体内的化学反应在极为温和的条件下

也能高效和特异地进行

按其分子组成的不同

可分为单纯酶和结合酶

仅含有蛋白质的称为单纯酶

结合酶则由酶蛋白和辅助因子组成

作用于酶的药物的分类有哪些？

1、酶抑制剂

酶抑制剂是一种可以抑制生物体内

与某种疾病有关的专一酶活性

从而获得疗效的物质

酶抑制剂是指特异性作用于酶的某些基团

降低酶的活性甚至使酶完全丧失活性的物质

是很多外来化合物产生毒作用的机理

酶抑制剂可分为不可逆性抑制剂和可逆性抑制剂

首先我们看一下其中的竞争性抑制剂

竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的活性位点

非竞争性抑制剂的特点

是指非竞争性抑制剂结合在酶的变构位点上

使酶的酶的活性位点发生变形

从而使其不能与正常的底物结合

第三类不可逆抑制剂

不可逆抑制剂一般与酶分子中的氨基或羟基发生共价结合

使酶的结构和功能发生不可逆变化

从而完全失活

我们讲的是酶抑制剂

下面呢我们看一下作用与核酸药物

首先核酸的类型有哪些

核酸有DNA和RNA两种

RNA有三种类型

信使RNA(mRNA) 核糖体RNA(rRNA) 转运RNA(tRNA)

作用于核酸药物 它的作用类型有那种呢

（1）DNA嵌合剂

这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与DNA结合

引起DNA双螺旋扭曲

从而抑制DNA复制

阻止蛋白质合成

主要有抗菌药物和抗肿瘤药物

（2）烷化剂

烷化剂含有一个亲电性功能团

能够与DNA 或RNA上的碱基进行反应

破坏DNA或RNA的正常功能

（3）反义药物

反义药物主要指反义寡核苷酸（ODNs）

根据核酸杂交原理

反义药物能与特定基因杂交

在基因水平干扰致病蛋白的产生过程

即干扰遗传信息从核酸向蛋白质的传递

二、药物与靶点作用的化学本质

非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少

主要受药物的理化性质的影响

如全身麻醉药

其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响

特异性结构药物发挥药效的本质

是药物小分子与受体生物大分子的有效结合

这包括二者在立体空间上互补

在电荷分布上相匹配

通过各种键力的作用使二者相互结合

进而引起受体生物大分子构象的改变

触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应

药物与靶点的相互作用包括多种分子间作用

如离子键、氢键、配位键、共价键、疏水作用

范德华力、电荷转移复合物、偶极-偶极作用等

首先我们看一下共价键

共价键能一般大于100KCal.mol-1 的键

没有酶催化 不可能断裂

多数药物不与生物大分子形成共价键

而一旦形成共价键结合

受体就不能再复原

这类药物具有较大毒性或效用时间很长

第二类是氢键

氢键仅短距离有效

在生理情况下

药物分子中含有孤对电子的O, N和卤素

特别是F能与受体生物大分子间形成氢键

药物与受体的相互作用中氢键非常重要

另外氢键对增加药物的溶解度起到重要作用

第三静电作用

静电作用包括离子-离子相互作用

偶极-偶极相互作用和离子-偶极相互作用

当同时存在氢键等短距离键时

静电作用可以得到增强

第四疏水性相互作用

疏水相互作用(hydrophobic interaction)也称憎水相互作用

非极性分子之间的一种弱的、非共价的相互作用

这些非极性分子（如一些中性氨基酸残基 也称之疏水残基）

在水相环境中具有避开水而相互聚集的倾向

药物（特别是脂溶性药物）和血浆蛋白结合时

疏水性相互作用是一个明显因素

下面我们介绍一下药物结构与活性的关系

药物的化学结构域药物活性间关系

称为构效关系（Structure-Activity Relationships, SAR）

早期研究发现

具有类似生物活性的化合物很多具有共同的结构单元

称为药效团（Pharmacophore）

后来的发展扩展了药效团的概念

广义的药效团指与靶标结合时

在三维空间结构上具有的类似疏水、电性和立体结构

药物作用的受点通常是生物大分子（蛋白质，核酸等）

上的一个小的区域

在三维空间上具有一定的特异性和相对刚性的结构

虽然受体与药物作用时其构象会发生改变

但是受体区域本身不产生大的变化

所以结构特异性药物一般具有特定的构象

与受体上的受点产生互补性

药物与受体的互补性需要两个方面的匹配

即电荷分布上与空间排列上的匹配

2、药物理化性质、功能团与药效的关系

在人体中 大部分的环境是水相环境

体液、血液和细胞浆液都是水溶液

药物要转运扩散至血液或体液

需要溶解在水中

要求药物有一定的水溶性（又称为亲水性）

在药学研究中

评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数

其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度

与在水相中物质的量浓度之比

由于生物非水相中药物的浓度难以测定

通常使用在正辛醇中药物的浓度来代替

Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度

CW表示药物在水中的浓度

P值越大 则药物的脂溶性越高

为了客观反映脂水分配系数的影响

常用其对数lgP来表示

3、药物与受体相互作用的立体效应

受体由蛋白质组成

有一定的三维空间结构

在药物与受体的各原子或基团间相互作用时

作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响

药物中官能团间的距离

手征性中心及取代基空间排列的改变

均能强烈地影响药物受体复合物的互补性

从而影响药物和受体的结合

空间因素对药物活性的影响包括以下几个方面

① 原子间距离 ② 顺反异构

③ 立体异构 ④ 药效构象

以上我们介绍了药物作用的生物学基础

相关的进一步的资料大家可以参见推荐的参考书籍

这节课的内容就讲到这里

谢谢大家