大环内酯类抗生素在线视频

这一节课我们介绍第四小节内容

大环内酯类抗生素

顾名思义

这类抗生素它是具有一个

大环内酯结构的抗生素

比如说分离出的麦迪霉素

螺旋霉素和红霉素

这一类抗生素

它不是一个具体的结构

它是一类抗生素结构的总称

这些抗生素的环大小不一

结构相差也很大

大环内酯类的抗生素

它也是由链霉菌产生的

具有弱碱性的抗生素

它的结构特点呢是含内酯环结构的

14元或者16元的大环

通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖

或6-去氧糖缩合成碱性苷

这一类抗生素的稳定性比较差

在体内容易被酶分解

从而降低或者失去抗菌活性

为了增加此类抗生素的稳定性

所以说就对这些大环内酯类抗生素

进行一定的结构改造

一种是将大环内酯环

或去氧糖分子中的羟基酰化

酰化之后可以增加对酸的稳定性

可以增加血药浓度

延长作用时间

降低毒性等等

例如依托红霉素和琥乙红霉素

都是将糖中的去氧糖分子中的羟基酰化

从而得到的一些结构改造化合物

红霉素的临床应用比较广泛

仅次于-内酰胺类抗生素

对G+和某些阴性菌

支原体等有较强的作用

特别是对β-内酰胺类抗生素

无效的支原体和衣原体

弯曲菌等感染有特效

也是治疗军团菌病的首选药物

组织分布良好

与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性

毒性较低

无严重不良反应

例如市场上随处可见的红霉素软膏

可用于脓疱疮等化脓性皮肤病

小面积烧伤

溃疡面的感染和寻常痤疮等等

红霉素的作用机理呢

主要是抑制细菌蛋白质的合成

这一个图呢就是总结了

抑制细菌蛋白质合成的抗生素的

类型和作用靶点

比如说上面这些抗生素

它都是作用于核蛋白体

50S的亚单位

下面这些抗生素呢它

主要是作用于核蛋白体30S的亚单位

下面重点给大家介绍一下

红霉素及其衍生物

红霉素呢它是由红色链丝菌产生

它包括红霉素A

B和红霉素C三个主要成分

红霉素A是主要的活性成分

红霉素C呢活性比较弱

只有A的1/5

但是呢它的毒性是A的五倍

红霉素B呢也是存在

毒性大活性低的缺点

红霉素的性状是白色

或者类白色的结晶或者粉末

无臭

味苦

微有引湿性

引湿性就是像平常所见的

食盐一样容易吸潮

红霉素的水合物的熔点为128度

无水化合物的熔点呢是193度

红霉素易溶于甲醇乙醇丙酮等

有机溶剂中微溶于水

无水乙醇中的比旋光度为-71到78度

红霉素A可以看作三个主要结构构成

红霉内酯和脱氧氨基糖和

克拉定糖缩合而成的碱性苷

大家要注意红霉素大环的编号

编号是以内酯的碳原子编号为1

然后逆时针编号

红霉内酯环为14原子的大环

无双键

偶数碳原子上共有六个甲基

9位上有一个羰基

C-3

C-5

C-6

C-11

C-12共有五个羟基

内酯环的C-3通过氧原子与克拉定糖相连

C-5通过氧原子与脱氧氨基糖连接而成

红霉素的结构不是很稳定

主要是因为6位和12位的

羟基和9位的羰基

容易发生分子内的脱水环合

在酸性条件下

6位的羟基可以和这个9位的

羰基发生缩脱水缩合

这个脱水缩合产物呢可以进一步的

和12位的羟基发生加成反应

从而形成一个螺旋酮

从而失活

红霉素的缺点呢是水溶性小

只能口服

对酸不稳定

口服生物利用度差

半衰期较短

只有1到2个小时

生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性

脱水后的这些产物

相当于它还有一定的副作用

而且呢抗菌谱比较窄

对革兰氏阳性菌及部分

革兰氏阴性菌有很强的抗菌作用

对大多数肠道的革兰氏阴性菌没有活性

针对红霉素结构的不稳定性

和水溶性差的特点

因此需要进行一定的结构改造

首先可以通过成盐或脂类前

要增加水溶性和稳定性

比如说红霉素和葡萄糖醛酸成盐

得到水溶性的红霉素乳糖醛酸盐

可以作为注射剂使用

还可以将5位的氨基糖进行改造

在氨基糖的2位的制成各种酯的衍生物

以增加稳定性

例如依托红霉素

红霉素碳酸乙酯

琥乙红霉素

琥乙红霉素还是一个无味红霉素

此外呢前面已经讲到

6位和12位的羟基会和

9位的羰基脱水缩合

形成一个有毒副作用的副产物

所以说可以对将9位的羰基

进行肟羟基取代

取代产物可以提高生物利用度

增强抗菌活性

降低毒性

并且组织分布广

特别是在肺组织浓度高

适用于儿科使用

也可以对6位的羟基用甲基

进行保护得到克拉霉素

或者呢将羰基旁边的氢原子进行

氟代以阻止羰基的烯醇化

从而防止分子内的发生脱水缩合

这些化合物酸稳定性增加

血药浓度高

活性强

毒性小

对需氧菌

厌氧菌

支原体和衣原体等都有良好作用

此外

可以将9位的羰基进去除

增加一个胺结构从而得到阿奇霉素

它是第一个环内含氮的15元环的红霉素衍生物

阿奇霉素的碱性比较强

对革兰氏阴性菌有较强的活性

而且具有独特的药代动力学特性

组织浓度高

半衰期长

此外呢还可以将C-3位氧化为酮羰基

在C-11

C-12 成环状的氨基甲酸酯结构

得到泰利霉素

这一结构呢是第三代的大环内酯抗生素结构

这个结构呢将6位的羟基进行保护

另外也将12位的羟基也

甲酸酯形式进行保护

就使得这个化物它不会

进行分子内的脱水环和

对耐青霉素和耐大环内酯类菌株

有很好活性

对酸稳定

这一类的这个或这个泰利霉素

它对耐青霉素和那大环内酯类的

菌株有很好的活性

而且对酸很稳定

后面发现C-3位克拉定糖是引起细菌

对大环内酯类耐药的原因之一

所以将C-3位的糖基脱去

将羟基氧化为羰基

有微弱的活性

但无诱导耐药性

从而发现酮内酯

大家思考一下

红霉素的结构特点

理化性质

红霉素的抗菌作用靶点和

大环内酯抗生素的结构修饰点在什么位置

以上就是抗生素这一章的全部内容

谢谢大家