非甾体抗炎药在线视频

下面我们继续学习第二小节非甾体抗炎药

这类药物大多具有解热、镇痛作用

在临床上主要侧重其抗炎、抗风湿活性

我们首先了解炎症及其生化基础

炎症(Inflammation)是具有血管系统的活体组织

对损伤因子所发生的一种防御反应

其局部反应主要表现为红、肿、热痛

其全身性反应主要表现为发热和白细胞数目增多等

通常情况下

炎症作为人体的一种自动防御反应

对人体是有益的

但有时候 炎症也是有害的

如对人体自身组织进行攻击和发生在透明组织的炎症等

对炎症的生化基础研究表明

内源性或外源性化学致痛物质同样也是致炎物质

我们将这类物质统称为炎症介质

现已发现的炎症介质有

前列腺素 5-羟色胺, 白三烯

细胞因子 缓激肽等

其中 前列腺素既是炎症因子

又对其它炎症因子起增敏作用

是炎症最重要介质

非甾类抗炎药是环氧合酶（COX）的选择性抑制剂

其可通过抑制前列腺素（PG）的合成

起到抗炎、解热和镇痛作用

该类药物主要应用其较强的抗炎功能来

进行胶原组织疾病的治疗

如风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎等

非甾体抗炎药与甾体类抗炎药相比具有三大主要特点

首先非甾体抗炎药结构不含有甾核环戊烷并多氢菲结构

其结构多样

其次作用机制不同

前面在前列腺素的生物合成过程中我们讲过

甾体激素是抑制磷脂酶的活性

阻碍游离花生四烯酸的生成

从而同时阻碍花生四烯酸的酯氧合酶和环氧合酶代谢

而非甾体抗炎药除了双氯芬酸钠外

主要抑制花生四烯酸的环氧合酶代谢

另外非甾体抗炎药长期服用不产生

像甾体类激素那样的依赖型和严重毒副作用

非甾体抗炎药结构多样

其化学结构主要分为以下五类

下面我们介绍第一大类吡唑酮类药物

这类药物化学结构中含有特殊的3，5-吡唑烷二酮结构

由于其含有两个吸电子羰基

使其4号C-H具有一定的酸性

其酸性强弱直接影响其抗炎活性

吡唑酮类药物具有很长的发展历史

早在1884年

Ludury knorr 在研究奎宁类似物过程中

偶然发现具有解热、镇痛、抗炎作用的安替比林

后来受吗啡结构中甲氨基的启发

对其结构改造得到氨基比林

这两种药物都曾被广泛用于临床

但由于引起白细胞减少及粒细胞缺乏症而相继被淘汰

后为改善氨基比林的水溶性

在其分子中引入亚甲基磺酸钠 得安乃近

尽管其毒性降低

但仍具有粒细胞缺乏的副反应

因此限制其临床运用

为了进一步获得效果更佳的吡唑酮类药物

在1946年

瑞士科学家合成了具有3.5-吡唑烷二酮结构的保泰松

发现其解热镇痛较弱 而抗炎作用较强

而且具有促尿酸排泄的作用

保泰松的发现被认为是关节炎治疗的突破

其主要用于关节炎和痛风的治疗

但其毒副作用仍然较大

其对胃肠道、肝、血象均有不良影响

后来在1961年发现保泰松的代谢物羟布宗

同样具有消炎抗风湿作用

且毒性低副作用小

在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松结构的基础上

进一步氧化得到γ-酮基保泰松

并发现其具有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用

后面又发现了吡磺酮

其作用与γ-酮基保泰松类似

3，5-吡唑烷二酮类药物抗炎作用

与化合物酸性有密切关系

前面我们讲了

由于二羰基的存在使其4号C-H具有一定的酸性

这类化合物易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液

此外 该化合物结构中含有两个酰胺键

能够在酸性条件下水解

然后发生联苯胺重排反应生成带有芳伯氨基的化合物

这些化合物能够与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐

然后再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀

在对保泰松（phenylbutazone）的构效关系研究表明

其4-位H的酸性为产生抗炎活性的重要条件

当其被其它基团取代 抗炎活性消失

其4-位烃基可以被丙基 烯丙基取代也有活性

被γ-酮基正丁基取代 活性增加

另外

母环吡唑环也可以用吡咯环、异噁唑环取代

仍具有活性

但被环戊烷 环戊烯取代时

活性消失

另外在1-位苯环上引入-OH

得到保泰松的代谢产物羟布宗

其活性增加（如羟布宗）

而且引入-CH3，-Cl，-NH2也具有活性

对保泰松体内代谢过程的研究

对吡唑酮类新药的研发具有重要意义

如羟布宗和γ-酮保泰松等药物

就是在其代谢研究中被发现的

首先保泰松在肝微粒体酶作用下缓慢代谢成羟布宗

然后以O-葡萄糖醛酸结合物的形式通过肾脏排出体外

另外肝微粒体也能将保泰松支链正丁基的γ-位氧化

生成γ-羟基保泰松

其后进一步代谢为γ-羟基羟布宗和γ-酮保泰松

保泰松和γ-羟基保泰松的4-位

也可以与葡萄糖醛酸结合

形成C-葡萄糖醛酸结合物的形式进行排泄

下面我们简单介绍邻氨基苯甲酸类药物

这类药物也称为灭酸类药物

其是利用生物电子等排原理

用氮原子替代水杨酸中氧原子开发得到的一系列衍生物

但是由于其使用过程中不良反应较多

主要是胃肠道障碍

如恶心、呕吐等

亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少等不良反应

因此 这类药物使用较少

与水杨酸类药物相比没有明显优点

因此这里不做过多强调

下面我们来学习芳基烷酸类药物中的芳基乙酸类药物

这类药物的发现与色氨酸的代谢有关

研究者发现风湿病患者体内的色氨酸代谢水平很高

其代谢产物5-羟色胺（5-HT）又是重要的炎症介质之一

因此药学家设想通过合成吲哚乙酸类化合物

来作为5-羟色胺（5-HT）的拮抗剂

以期开发出风湿性关节炎的治疗药物

于是合成了大量吲哚类化合物

并于1961年合成了吲哚美辛

并发现其具有较强的抗炎作用

但后来的研究表明

吲哚美辛的抗炎机理非抑制5-HT分泌

而是抑制PG合成中环氧合酶的活性

吲哚美辛化学结构中存在着游离的羧基和酰胺键

吲哚美辛是一种强效的镇痛消炎药

其药效约为保泰送的25倍

镇痛作用为阿司匹林的10倍

其主要用于急性痛风和发热的治疗

但其中枢神经系统毒副作用较为严重

另外对肝脏和造血系统也有影响

也存在胃肠道不适等常见副反应

鉴于吲哚美辛的严重副作用

研究者利用生物电子等排原理

将其吲哚环上的酰胺键换成碳碳双键

得到茚类衍生物

找到了副作用较轻、耐受性较好

长期服用也不易引起肾坏死

等副反应较小的前药性药物--舒林酸（sulindac）

舒林酸结构中含有碳碳双键

其存在Z、E构型，药用为顺式体（Z）

舒林酸属前体药物 它在体外无效

其在体内需经肝脏将其甲基亚砜基代谢为

甲硫基而显示生物活性

舒林酸自肾脏排泄较慢 半衰期长

故起效慢 作用持久

在吲哚美辛基础上我们将其结构中的氯原子

以叠氮基取代得到齐多美辛（zidometacin）

动物实验表明其具有毒性低和抗炎作用强等优点

接下来介绍两个芳基乙酸的前体药物

奈丁美酮和芬布芬

其中奈丁美酮是一种非酸性前体药物

其虽然属于芳基乙酸类药物但并不含有游离的羧基

它本身无COX抑制活性

需经肝脏首过代谢为活性代谢物

即原药6-甲氧基-2-萘乙酸才起作用

其原药6-甲氧基-2-萘乙酸的结构

与后面我们将要讲的芳基丙酸类药物萘普生极为相似

另外值得注意的是

奈丁美酮在体内对COX-2具有选择性抑制作用

但不影响血小板聚集且肾功能不受损害

因此 奈丁美酮服用后胃肠道不良反应较小

临床上常用于类风湿性关节炎的治疗

另外一个是具有γ-酮酸结构的前体药物芬布芬

其在体内代谢生成联苯乙酸而发挥药效

但是直接服用联苯乙酸的刺激性较大

Fenbufen也是COX的抑制剂

为长效抗炎药

其抗炎作用介于Indometacin及Aspirin之间

其副作用较小 特别是胃肠道反应较小

下面我们介绍一个特殊的

苯乙酸类非甾体抗炎药-双氯芬酸钠

该药的作用机制比较特别

除抑制花生四烯酸环氧合酶代谢途径外

还能抑制花生四烯酸的脂氧合酶途径

这种双重的抑制作用可以避免

由于单纯抑制环氧合酶而导致脂氧合酶活性突增

而引起的不良反应

此外

该药还能抑制花生四烯酸的释放

并刺激花生四烯酸的再摄取

进一步影响花生四烯酸的酯氧合酶和环氧合酶代谢

因此 该药的抗炎、镇痛和解热作用很强

是世界上使用最广泛的非甾抗炎药之一

下面我们介绍芳基丙酸类药物

在研究芳基烷酸构效关系时候

发现4-异丁基苯乙酸具有消炎镇痛功能

并曾首先应用于临床

但其具有肝毒性

大剂量服用可使谷丙转氨酶增高

后来进一步对其结构改造

发现在羧基的α-位引入甲基

不但可使消炎镇痛作用增强 也可以使毒性降低

于是得到布洛芬（Ibuprofen）

临床上广泛用于治疗关节炎 强直脊椎炎和神经炎

布洛芬又名异丁苯丙酸

其结构中含有一个游离羧基和一个手性碳原子

由于手性碳原子的存在

布洛芬理论上存在R（-）和S（+）两种构型

且理论上S（+）构型的活性最强

但由于R(-)构型的布洛芬

能够在体内转化为S（-）构型

因此两种构型活性等价 药用为外消旋体

在这里介绍另外一个光学活性的芳基丙酸类药物

萘普生

其药用为S（+）构型

其结构与我们前面讲的

非酸性前药奈丁美酮原药6-甲氧基-2-萘乙酸的

结构十分相似

自布洛芬发现以后

逐见引起了人们对芳基丙酸类药物研究的重视

陆续发展了很多芳基丙酸类药物

比如氟比洛芬、酮洛芬、萘普生和吲哚洛芬等

这类药物其应用范围和布洛芬相似

但抗炎镇痛效果大多强于布洛芬

下面我们了解一下具有1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药

这类药物也被称为昔康类（Oxicams）或烯醇类

这是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物

这类药物药物虽无羧基

但由于其结构中的烯醇结构的存在

因此具有酸性

其pKa在4-6之间

值得提出的是由于该类药物对COX-2的抑制作用

使得该类药物一般具有较小的胃肠道刺激反应

下面我们来学习选择性COX-2酶抑制剂

首先我们想一下为什么要开发选择性COX-2酶抑制剂

这要从传统非甾体抗炎药的胃肠道不良反应

和其作用靶点COX酶的关系说起

COX存在两个亚型

其中COX-1为组织酶

存在于大多数组织中

在生理条件下保持相对恒定浓度

其功能是促进生理性PG合成

以调节正常组织细胞生理活动

如保护消化道黏膜

改变血管张力 调节肾血流量等

如果其受到抑制 会发生胃肠道的不良反应

另外一个亚型为COX-2为诱导酶

机体内存在很少

但当其受到炎症物质的剌激后

能被诱导而高度表达

从而引起炎症组织中PG含量增加

产生红肿、水肿、疼痛和发热等症状

因此我们研究选择性COX-2抑制剂

可避免药物对胃肠道损害

那么

怎样去实现药物对两种亚型的环氧合酶的选择性抑制呢

这两种酶有什么区别呢

后来研究发现

COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别

由于两种亚型的COX酶活性位点中

513和523位的氨基酸不一样

导致COX-1活性位点空穴体积较小且比较刚性

而COX-2活性位点空穴体积较大且比较柔性

因此

通过计算机辅助药物设计

设计一类含有苯环的三环刚性结构的药物

使其分子结构较大

不能进入开口较小的COX-1通道

只进入COX-2通道

从而发挥对COX-2选择性抑制作用

这也是选择性COX-2抑制剂的基本结构特点

通过对两个亚型的COX酶结构的研究

在90年代发现了

具有选择性COX-2抑制活性的两个先导化合物

Ns-398和Dup697

在这两个化合物的基础上

进一步经结构优化得到塞来昔布和罗非昔布

这两个分子中都含有三环结构

结构中两个苯核较为重要

特别是当苯核4-位以磺酰胺基

甲磺酰基取代后 由于分子体积较大

不易进入COX-1的开口

但可以进入空穴相对较大的COX-2开口

并与相应的结合位点结合

从而选择性地抑制COX-2的活性

由于罗非昔布能够选择性抑制COX-2

其对于风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛等

具有较好的疗效

且基本消除了对消化道的不良反应

曾被认为是比较成功的新型非甾体抗炎药

并于1999年和2001年分别在美国和中国上市

但其在上市4年后

就相继有相关不良反应的报道

如澳大利亚药物不良反应咨询委员会

在2000年4月就收到919份可疑的不良反应报告

其中9份为急性肾衰或使慢性肾衰加重

2003年美国FDA也发布报告称

长期服用万络存在突发心脏病和脑卒中的风险

这些相关不良反应报道

使得大家不得不考虑该类药物使用的安全性问题

2004年9月30日

治疗关节炎和急性疼痛的药物万络（罗非昔布）

被默克公司全球召回

原因是该药会增加服用者心脏病和中风的发病几率

2005年FDA专家顾问委员会的32名权威专家投票表决

虽然以压倒性优势肯定了继续使用西乐葆的必要性

但必须在说明书中黑框警告

指出具有引发严重心血管事件风险

现有的证据表明

其他选择性COX-2抑制剂也有诱发心脏病风险

必须在医生的密切监护下使用

那么选择性COX-2抑制剂

增加心血管事件风险的原因是什么呢

最近研究发现

COX-2也存在与人体脑部和肾脏等组织中

具有影响电解质和血压的生理功能

而 COX-1抑制剂又具有保护心血管的作用

COX-2选择性抑制剂

过度强调对COX-2的抑制而减少对COX-1的抑制

其在阻断前列腺环素（PGI2）生成的同时

并不抑制血栓素（TXA2）的生成

很可能打破体内抗凝血和促凝血系统平衡

降低心血管的保护功能

从而加大心血管事件的发生率

鉴于上述发现

中国医学科学院药物研究所张宗儒提出了

COX酶适度抑制策略

该策略指出在抑制引起炎症的COX-2酶前提下

不对其过分抑制

以保持COX-1和COX-2在体内功能上的平衡

后来在该策略指引下开发出了艾瑞昔布

并发现其抑制COX-2的IC50是COX-1的1/6

目前该药已获批上市

并作为治疗人骨关节炎的安全有效药物使用

关于非甾体抗炎药这部分内容讲解到此结束

通过本章的学习请同学们完成以下几道思考题

谢谢大家