口服降糖药（二类-四类）在线视频

接下来

我们学习第二类口服降糖药物

胰岛素增敏剂

前面我们学习了2型糖尿病的

发病原因主要是胰岛素抵抗引起

胰岛素增敏药物可

降低机体胰岛素抵抗性

使胰岛素能正常发挥作用

这类药物主要分为

噻唑烷二酮以及双胍类

噻唑烷二酮类药物

临床上使用的有罗格列酮

吡格列酮

双胍类主要就是二甲双胍

噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂

又称TZD类

是胰岛素增敏剂的主要类型

是以噻唑烷二酮类化学结构

为基础的一系列衍生物

这类药物不刺激胰岛素分泌

而是通过减少胰岛素抵抗起作用

能够增强人体组织对胰岛素的敏感性

增强胰岛素作用

从而增加肝脏对葡萄糖的摄取

抑制肝糖的输出

噻唑烷二酮类降糖药物的作用靶点

这个是要求大家熟悉的

为细胞核的过氧化物酶体-增值体活化受体（PPAR)

代表性药物有曲格列酮

罗格列酮以及吡格列酮

在学习这类药物之前

我们了解一下这类药物的发展概况

第一个上市的噻唑烷二酮类药物曲格列酮

于1997年上市

上市不久因陆续出现肝损害报告而撤出市场

随后

1999年罗格列酮及吡格列酮上市

其中

罗格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍

被认为现在临床上应用的

药物中药效最强的噻唑烷二酮类药物

这里要给大家介绍的

也是要特别关注的是噻唑烷二酮类

药物的潜在心血管风险

2007年以来

噻唑烷二酮类药物潜在的

心血管风险报告不断出现

引起了业界的广泛关注

罗格列酮可能会增加心血管疾病的风险

关于这类降糖药心血管风险的

争论开始于2007年

争论开始于2007年

著名心血管专家在《新英格兰医学杂志》

上发表论文

指出服用文迪雅（即罗格列酮）的

患者发生心脏病的风险增加了43%

但葛兰素史克指出

这个观察性研究统计的是全因死亡率

不能代表药物的心血管风险

而有长期的随机临床研究的证据显示

服用文迪雅的患者和对照组相比

死亡率和心血管死亡率都没有差异

从2013年开始

FDA对罗格列酮进行了多次“平反”工作

2015年12月16日

FDA再次发布药品安全性通告

取消对含罗格列酮成分药品的处方及销售限制

虽然取消了销售限制

但由于当初的销售限制

使其失去黄金的6年销售时间

销售限制前该药物的

年销售额为22亿美元

由此可想

6年时间给这个药物的研发公司

葛兰素史克公司带来的巨大损失

同时也给竞争对手带来了巨大的收益

日本武田公司研制的噻唑烷二酮药物吡格列酮

该药物作用机制类似于罗格列酮

但没有报道心血管风险

两个药物化学结构非常相似

格列酮类药物在临床上

用于胰岛素抵抗为突出表现的

2型糖尿病患者

即肥胖型患者

可与磺酰脲

二甲双胍及胰岛素合用

该类药物作用特点是

降糖作用需较长时间

一般2-4周开始起效

6-12周出现明显疗效

下面介绍双胍类

双胍类药物的降糖机制

与磺酰脲类药物不同

它不直接促进胰岛素的分泌

而是通过抑制糖异生

促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用

从而改善机体对胰岛素的敏感性

双胍类药物能明显改善患者的

糖耐量和高胰岛素血症

降低血浆游离脂肪酸和

血浆三酰甘油的水平

因此

双胍类降糖药成为肥胖伴

胰岛素抵抗的2型糖尿病患者的首选药

双胍类代表药物主要有

苯乙双胍及二甲双胍

前者因可引起乳酸增高

可能发生乳酸性酸中毒

已较少使用

在临床广泛使用的是毒性较低的二甲双胍

二甲双胍主要在小肠内吸收

吸收快

半衰期短（1.5~2.8h）

生物利用度大约为60%

与磺酰脲类化合物不同

它并不与蛋白相结合

也不被代谢

几乎全部以原形由尿排出

因此肾功能损害者禁用

老年人慎用

二甲双胍可单独使用

或与磺酰脲类联合用药

广泛用于2型糖尿病的治疗

主要用于

轻、中度Ⅱ型糖尿病患者

特别适用于过度肥胖并对胰岛素耐受患者

有时会出现体重减轻的现象

第三类口服降糖药物为

α-葡萄糖苷酶抑制剂

α-葡萄糖苷酶抑制剂

可竞争性地与α-葡萄糖苷酶结合

抑制该酶的活性

从而减慢糖类水解为葡萄糖的速度

并减缓了葡萄糖的吸收

可降低餐后血糖

但并不增加胰岛素的分泌

α-葡萄糖苷酶抑制剂对

碳水化合物的消化和吸收

只是延缓而不是完全阻断

最终人体对碳水化合物的吸收总量不会减少

因此

不会导致热量丢失

此类药物对1、2型糖尿病均适用

代表药物有阿卡波糖

伏格列波糖

米格列醇

它们的化学结构均为糖或多糖衍生物

其中伏格列波糖

于1994年在日本上市

它能降低多聚糖释放单糖的速度

因而也就可以降低餐后的葡萄糖水平

伏格列波糖还可以将遗传性肥胖

大鼠体内的葡萄糖、三酰甘油以及胰岛素

维持在一个较低的水平

这表明除了糖尿病之外

该药对诸如肥胖症等情况也可能有效

另一个药物为米格列醇

于1998年问世

它的治疗效果与阿卡波糖类似

然而与阿卡波糖不同的是

米格列醇口服给药后能被迅速

而且完全地吸收进入血液

它主要分布于细胞外部空间

并能迅速被肾脏清除

不会被转运进入中枢神经系统

我们也关注一下α-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应

主要表现为消化道反应

结肠部位未被吸收的碳水化合物

经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻

单独使用不会引起低血糖

最后给大家介绍第四类口服降糖药物

也是近十年发展作为迅速的一类药物

二肽基肽酶-IV抑制剂

也就我们常说DPP-IV抑制剂

二肽基肽酶是以二聚体形式存在的

高特异性丝氨酸蛋白酶

由766个氨基酸组成

在血浆和许多组织

如血管内皮

肝

肾

皮肤等广泛存在

二肽基肽酶的天然底物是

胰高血糖素样肽（GLP-1）和葡萄糖促胰岛素多肽（GIP）

其中

GLP-1具有多种生理功能

在胰腺可增加葡萄糖依赖的胰岛素分泌

抑制胰高血糖素的分泌

使胰岛β细胞增生

在胃肠道可延缓餐后胃排空

从而延缓肠道葡萄糖吸收

这些作用

可有效降低血糖

这类药物的代表性药物有以下几个

西他列汀

维格列汀

沙格列汀

阿格列汀等

其中

西他列汀是首个上市的DPP-Ⅳ抑制剂

是一个β氨基酸衍生物

磷酸西他列汀

2006年10月获美国FDA批准上市

2007年3月磷酸西他列汀与

二甲双胍盐酸盐复方制剂相继上市

主要用于2型糖尿病的治疗

疗效显著

新型DPP-IV抑制剂的研发

是当今口服2型糖尿病治疗药物研究

最为活跃的领域

以上内容是我们给大家介绍的

口服降糖药物的主要四种类型

希望大家回去以后

能对每一种类型的代表性药物进行深入的学习