β- 内酰胺类抗生素-头孢菌素类在线视频

这一节我们要介绍的是

头孢菌素类抗生素

也是属于β-内酰胺类抗生素

由头孢菌属真菌产生的

头孢菌素C、N和P

抗菌活性比较低

头孢菌素虽然说抗菌活性比较低

但是呢它们的抗菌谱比较广

尤其是对革兰氏阴性菌活性比较好

而且呢对酸比较稳定

可以口服

毒性也比较小

与青霉素很少或者没有交叉过敏反应

由于这些优点使得头孢菌素

作为良好的先导化合物进行结构改造

以增强其活性

扩大抗菌谱发散

先后发展出了1234代的头孢菌素类抗生素

头孢菌素的结构特点是

含有1个β-内酰胺环

1个氢化噻嗪环和1个侧链的酰基

头孢菌素呢是一个四环并六环的结构

青霉素是四环并五环的结构

头孢菌素呢从整体上来说比青霉素要更稳定

主要原因有两个

一个是由于头孢菌素四环并

六环的体系结构张力较小

另一个是由于β-内酰胺环上的N的

孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭

从而对β-内酰胺环起到稳定作用

这就是头孢菌素比青霉素稳定的原因

头孢菌素类抗生素呢也容易受到

亲核试剂的进攻

从而导致C-3位乙酰氧基带着负电荷离去

导致β-内酰胺环开环失活

所以说头孢菌素呢配成水溶液之后

必须要保存在冰箱里

进入体内之后呢头孢菌素也容易被酶水解

形成内酯环从而丧失活性

2位羧基是活性必须基团

由于头孢菌素不稳定

所以说需要开展头孢菌素的半合成研究

半合成研究以7氨基头孢烷酸出发

是一个发展比较迅速的领域

可进行结构改造的位置有四处

第一个7-酰氨基部分

第二个是7α-氢原子部位

第三个是环中的硫原子部位

第四个是3-位取代基部位

第一代头孢是60年代初开始上市的

第一代头孢菌素虽耐青霉素酶

但不耐β-内酰胺酶

但不耐β-内酰胺酶

主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等

敏感的革兰氏阳性球菌和

某些革兰氏阴性球菌的感染

代表药物头孢噻吩

第二代头孢对革兰阳性菌的

抗菌效能与第一代相近或较低

而对革兰阴性杆菌的作用较好

主要特点为抗酶性能强

可用于对第一代头孢产生

耐药性的一些革兰阴性菌

抗菌谱较第一代头孢有所扩大

对奈瑟菌

部分吲哚阳性变形杆菌

部分肠杆菌属均有效

如头孢唑啉

第三代头孢对革兰氏阴性菌的

作用呢比第二代更为优越

抗菌谱扩大

对铜绿假单胞菌

沙雷杆菌

不动杆菌等有效

耐酶性能强

可用于对第一代或第二代头孢耐药的

一些革兰阴性菌株

例如头孢噻肟钠

它是第一个用于临床的第三代头孢衍生物

它是在其7位的侧链上

位是顺式的甲氧肟基

同时连有一个2-氨基噻唑的基团

头孢衍生物的构效关系研究表明

甲氧肟基增加了对

β-内酰胺酶的稳定性

而2-氨基噻唑基团可以增加

药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力

这两个有效基团的结合使

该药物具有耐酶和广谱的特点

但是这个分子中的

甲氧肟基通常是顺式结构的

顺式构型的抗菌活性

是反式结果的40到100倍

但是在光照的情况下

瞬时结构会向反式结构转化

其钠盐的水溶液在

紫外光照下照射45分钟

由50%转化为反式结构

四小时之后可转化率达到95%

所以说通常都需要对抗生素进行避光保存

因为阳光里面含有一定的紫外线

会导致这些抗生素失活

所以需要避光保存在临用前

将加水溶解后立即使用

第四代头孢的3位

含有带正电荷的季铵基团

正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力

药物与β-内酰胺酶亲和力很低

对多种内酰胺酶高度稳定

抗菌谱广

活性强

具有较强的抗菌活性

比如说头孢匹罗

头孢唑兰

头孢菌素半合成原料为7-氨基头孢烷酸

将7-氨基头孢烷酸和不同的先酰氯反应

可以得到不同类型的头孢菌素

经过上面的介绍我们可以归纳出

头孢菌素几方面的构效关系

四元环与六元环稠合

并且呢不在同一个平面上

沿着C6-N1处折叠

C2位羧酸是活性的必须基团

但是可以做成酯类前药

C2位双键移动则无活性

C3位酯基可以被甲基

氯原子或含氮杂环取代改变药代动力学性质

药代动力学性质也可以用带正电荷的

季胺基团取代可增加对细胞膜的穿透力

降低对β-内酰胺酶亲和力

噻嗪环中的硫原子可以被氧原子

取代得到另一类的β-内酰胺类抗生素

C6、C7位的氢为α构型

酰胺侧链为构型

R为亲酯基团

如苯基

噻吩或含氮杂环能增强活性

扩大抗菌普

芳环的α位引入亲水性基团

比如磺酸基、氨基、羟基、羧基等

同时改变C3取代基

可以增加抗菌谱

并且改进口服吸收和分布

除青霉素和头孢菌素外

还有一些非经典的

β-内酰胺抗生素和

β-内酰胺酶抑制剂

比如说碳氢霉烯

氢霉烯

氧氢霉烷以及单环的β-内酰胺

β-内酰胺类抗生素的耐药

主要是由于β-内酰氨酶将

β-内酰胺环水解开环从而失活

所以说在这种基础上开发了

一类贝塔内酰胺酶抑制剂

这类抑制剂的特点是

容易接受贝塔内酰氨酶结构中亲核基团的进攻

生成不可逆的产物

例如克拉维酸

克拉维酸是第一个用于临床的

自杀性β-内酰胺酶抑制剂

它的作用机制就是能和贝塔内酰胺酶的

催化活性中心反应使β-内酰胺酶失活

β-内酰胺酶可以分解β-内酰胺抗生素

β-内酰胺酶抑制剂可以消耗β-内酰胺酶

从而使抗生素更好的发挥药效

克拉维酸单用抗菌活性弱

必须与β-内酰胺类药物连用增强药效

其钾盐与阿莫西林可以组成复方制剂

可以使阿莫西林增效130倍

和头孢菌素联用

可以使头孢菌素增效2-8倍

他们的缺点是不是很稳定

在碱性条件下容易降解

另一个类似的β-内酰胺酶抑制剂是舒巴坦

临床上利用它的钠盐

具有青霉烷酸的基本结构

是一个广谱抑制剂

作用机制与克拉维酸相似

不可逆的竞争性的结合

抑制酶活性比克拉维酸稍差

口服吸收较差

一般静脉给药

由于舒巴坦钠口服吸收不好

普通按1:2的形式与氨苄西林混合

制成为这个溶于水的粉针稳定性比较差

比较容易破坏

所以氨苄西林和舒巴坦以

1:1的形式以次亚甲基相连

形成互联体前药

称为舒他西林

这个化合物口服吸收快

生物利用度高

>80%

在体内经过非特定酶的水解

可以得到氨苄西林和舒巴坦

然后舒巴坦可以和β-内酰胺酶结合

从而使得这个氨苄西林发挥更好的药效

单环的β-内酰胺抗生素

具有代表性的是氨曲南

是一个全合成的单环β-内酰胺类抗生素

它的特点是对革兰氏阴性菌

包括绿脓杆菌有很强的活性

对G＋菌和厌氧菌作用较小

对各种β-内酰胺酶稳定

并且不发生过敏反应

也不与其他抗生素发生交叉过敏反应

此外还有卡芦莫南

和替吉莫南

也为单环b-内酰胺类抗生素

具有广谱抗菌活性

组织穿透性好

对β-内酰胺酶稳定

卡芦莫南主要用于严重

革兰阴性需氧杆菌引起的感染

以上呢就是头孢菌素和

β-内酰胺酶抑制剂的介绍

下面呢大家做一下习题

增强对本小节知识的理解

谢谢大家