抗肿瘤药物在线视频

同学们好

今天我们一起来学习抗肿瘤药物

这类药物主要是治疗恶性肿瘤

（也就是我们所说的癌症）这类疾病的药物

癌症是一类严重威胁人类健康的重大疾病

目前 人类因恶性肿瘤而引起的死亡率

仅次于心脑血管疾病位居第二位

鉴于全球癌症发病率和死亡率的不断上升

国际抗癌联盟(UICC)和世界卫生组织

将每年的2月4日定为世界癌症日

并会针对肿瘤的防治问题在该日组织举行

全球性宣传活动

癌症为什么可怕比较难以治愈呢

这是由于恶性肿瘤细胞具有非控制性增殖

浸润性和转移性等特点

目前来说 癌症的治疗

主要有外科手术治疗、放射治疗、化疗等基本方式

这些方法各有特点 并相互补充

但在很大程度上仍以抗肿瘤药物的化学治疗为主

化学治疗也就是我们所说的化疗

它是利用化学药物杀死肿瘤细胞

抑制肿瘤细胞生长增殖和促进肿瘤细胞

分化的一种方式

自20世纪40年代

氮芥用于治疗恶性淋巴瘤以来

化学治疗的发展已取得了巨大的成就

随着细胞增殖动力学的发展

人们逐渐认识到细胞周期中的

不同时期对药物的敏感性有所不同

这为临床上的联合用药和设计合理治疗方案

提供了依据

随着现代科技技术的发展

人们对肿瘤的分子生物学和细胞生物学的

研究又为抗肿瘤药物的设计开发

提供了新的方向和新的作用靶点

一批以替尼类药物为代表的

新型靶向抗肿瘤药物相继出现

随着基因治疗、生物治疗和免疫治疗的发展

化学治疗已由单一的化疗进入

联合化疗和综合化疗阶段

目前已能成功治愈某些癌症

或显著延长患者存活时间

传统的化疗药物按其作用机制可分为

作用于DNA的抗肿瘤药物

如生物烷化剂、抗代谢药物等

作用于有丝分裂过程的抗肿瘤药物

如天然活性成分喜树碱和紫杉醇等

传统的抗肿瘤药物也可以按其

化学结构和来源分类

主要分为生物烷化剂、抗代谢药物等五类

但本书将抗肿瘤金属化合物

合为生物烷化剂这一节来进行讲解

下面我们进入生物烷化剂部分内容的学习

什么是烷化剂

烷化剂是指能在体内形成

缺电子活泼中间体或其它具有活泼亲电性基团的化合物

这类化合物在体内形成的缺电子中间体

或基团能够与细胞生物大分子

（如DNA、RNA或某些重要的酶类）结构中的

富电子基团（如氨基、巯基等）

发生共价结合

从而使其丧失正常活性

或使DNA分子链发生断裂

进而阻断肿瘤细胞增殖或杀死肿瘤细胞

生物烷化剂属于细胞毒类药物

他除了能够抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞

同时还对增生较快的正常细胞

如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等

同样会产生抑制和毒害作用

因此会产生许多严重副反应如恶心、呕吐

骨髓抑制、脱发等

另外 这类药物也容易产生耐药性

而降低治疗效果

目前临床上使用的生物烷化剂按其化学结构

可分为氮芥类、乙撑亚胺类等以下五种类型

其中氮芥类是抗肿瘤药物中使用最早的一类药物

下面我们介绍氮芥类药物

所有氮芥类药物的结构主要由

烷基化部分和载体部分组成

其中烷基化部分是抗肿瘤的活性功能基部分

其一般含有双-β-氯乙基氨基结构

载体部分也就是结构中的R-基团

是氮芥类药物结构改造的主要部位

其改造可用于改善药物在体内的吸收

分布等药代动力学性质

也可提高药物的选择性和抗肿瘤活性

降低药物毒性

根据载体结构的差别

我们将氮芥类药物分为

脂肪氮芥、芳香氮芥和杂环氮芥等

盐酸氮芥作为脂肪氮芥的代表

是第一个批准用于肿瘤治疗的合成药物

其结构中载体部分是一个甲基

烷基化部分为双-β-氯乙基氨基结构

临床上用其盐酸盐形式

氮芥类药物的发现源于一战中

使用的一种毒气—芥子气

芥子气实际上是一种烷化剂毒剂

后来 人们发现芥子气对淋巴癌有一定的治疗作用

但是由于其毒性太大 不可能作为药用

于是在芥子气结构的基础上对其进行结构改造

研制出氮芥类抗肿瘤药物

1949年第一个用于肿瘤治疗的合成药

盐酸氮芥被批准使用

盐酸氮芥是脂肪氮芥的代表

在游离状态和生理pH（7.4）条件下

由于其结构中氮原子的碱性较强

其可使β-氯原子离去生成高度活泼的

亲电性乙撑亚胺离子中间体

该中间体极易与细胞生物大分子

如DNA中的亲核中心起烷化作用

脂肪氮芥形成乙撑亚胺离子的速度相对较快

其与DNA发生的亲核反应是决速步骤

烷基化反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度

是一个双分子亲核取代反应（SN2）

属于强烷化剂

其对肿瘤细胞的杀伤能力较大 抗瘤谱较广

但选择性较差 毒性较大

盐酸氮芥水溶液中很不稳定

其在pH 7以上的水溶液中会发生水解而失活

水溶液注射剂的pH必须保持在3.0-5.0

使用时必须新鲜配制

盐酸氮芥在使用过程中具有很多缺点

其中最大的缺点是它只对淋巴瘤有效

而对其它肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效

另外盐酸氮芥不能口服

选择性差 毒性大（特别是对造血器官）

为了改善脂肪氮芥的这些缺点

研究者对氮芥进行结构改造

开发毒性低选择性好的氮芥类抗肿瘤药物

其改造的基本思路主要是

通过改变载体部分的氮原子取代基

（如引入芳香环）来降低氮原子的电子云密度

从而使氮芥的反应性降低 毒性降低

但这样的改造使反应性降低的同时

也降低了氮芥的抗瘤活性

基于上述思想研制出了一系列芳香氮芥

如苯丁酸氮芥、美法仑和氮甲等

芳香氮芥中由于芳环的引入

使氮原子的孤对电子部分与芳环共轭

从而降低了氮原子的电子云密度

其亲核性大大减弱

抗肿瘤作用机制与脂肪氮芥相也不尽相同

首先

芳香氮芥较难形成高度活泼的环状乙撑亚胺正离子

而是通过失去氯离子形成相应的碳正离子中间体

再与亲核中心发生烷基化反应

另外芳香族氮芥形成阳离子反应较慢

其烷基化反应速率取决于烷化剂的浓度

其烷基化历程一般是单分子亲核取代反应（SN1）

尽管芳香氮芥相对于脂肪氮芥的毒性有所降低

但其抗肿瘤活性也降低了

另外其选择性仍然较差

骨髓抑制依然严重

而且胃肠道反应明显

病人耐受性较差

为解决氮芥类抗肿瘤药物的选择性问题

研究者对氮芥进行结构改造

于1959年研制出一个比较经典的药物环磷酰胺

该药又名癌得新

他是磷酰胺氮芥前药

其结构中 氮芥的载体部分为一个

吸电子的环状磷酰胺内酯基团

烷基化部份仍为双-β-氯乙基氨基结构

药用的环磷酰胺含一个结晶水

为白色结晶或结晶性粉末

失去结晶水后液化

环磷酰胺的设计思想得益于肿瘤组织中

磷酰胺酶活性高于正常组织现象的发现

这为高选择性 低毒性的磷酰胺氮芥前药设计

提供了新的靶点和可能

针对肿瘤组织中高活性的磷酰胺酶这个靶点

研究者在氮芥的基础上

设计了一些含有磷酰胺基的低毒性前药

预想其在肿瘤组织可被高活性的

磷酰胺酶裂解为活性去甲氮芥起效

另一方面 由于磷酰基是吸电子基团

可使氮芥结构中N原子上电子云密度和亲核性降低

从而使Cl乙基的烷基化能力降低

减小毒性

基于上述思想

在氮芥的N原子上链接环状磷酰胺內酯

于是得到环磷酰胺

但后面对环磷酰胺的实验研究表明

环磷酰胺在体内的活化部位

是肝脏而不是最初预设想的肿瘤组织

但是由于肿瘤组织中缺乏正常组织所具有的酶

导致环磷酰胺在正常组织细胞

和肿瘤组织细胞中代谢方式不同

其在正常组织中进行酶催化反应生成无毒化合物

而在肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶

只能经非酶促反应生成丙烯醛、磷酰氮芥

和去甲氮芥这三种具有较强的烷基化能力的化合物

进而选择性地抑制和毒害肿瘤细胞

而对正常细胞一般无影响

因而环磷酰胺能产生选择性抗肿瘤作用

且毒性较其它氮芥小

下面我们来了解环磷酰胺具体的代谢过程

环磷酰胺首先在肝脏中被细胞色素P450氧化酶氧化

生成4-羟基环磷酰胺

4-羟基环磷酰胺可进一步氧化代谢为

无毒的4-酮基环磷酰胺

也可经互变异构化生成开环的醛磷酰胺

醛磷酰胺在肝脏中进一步氧化

生成无毒的羧酸化合物

也可经非酶促反应β-消除

生成丙烯醛和磷酰氮芥

磷酰氮芥及其他代谢物都可经

非酶水解生成去甲氮芥

其中 酶催化反应生成无毒化合物

是在正常组织中进行

而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶

不能进行上述酶促反应转化

只能经非酶促反应生成丙烯醛和磷酰胺氮芥

磷酰胺氮芥也可转化为去甲氮芥

丙烯醛、磷酰氮芥和去甲氮芥都是较强的烷化剂

可抑制和毒害肿瘤细胞

从环磷酰胺的上述代谢过程

可以很好地解释其选择性抗肿瘤的作用机制

环磷酰胺结构中的磷酰胺基

和不稳定β-氯乙基

在pH = 4.0-6.0的水溶液中容易分解而失活

环磷酰胺在临床上主要用于

恶性淋巴瘤急性淋巴细胞白血病

多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等

恶性肿瘤的治疗

另外其对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有一定的疗效

环磷酰胺的毒性比其它氮芥小

但是在使用过程中有一些病人观察到膀胱毒性

这可能与其代谢产物丙烯醛有一定的关系

在环磷酰胺结构的基础上

进行结构改造得到了异环磷酰胺

临床上用于骨及软组织肉瘤、食道癌等肿瘤的治疗

异环磷酰胺是将环磷酰胺结构中

环外N原子上的一个氯乙基移至杂环N原子上

与环磷酰胺不同的是Ifosfanide环上N-氯乙基

易经过代谢脱去生成单氯乙基环磷酰胺

这是Ifosfamide产生神经毒性的主要原因

另外 异环磷酰胺在使用过程中

易产生骨髓抑制和出血性膀胱炎、尿道出血等尿路毒性

为了降低其尿路毒性

在使用时须和尿路保护剂美司钠合用

下面我们介绍一种乙撑亚胺类抗肿瘤药物

塞替派

塞替派是在脂肪氮芥作用机制基础上发展起来的

含有活性乙撑亚胺基团的一类药物

另外 为了降低乙撑亚胺基团的反应性

来降低该药物的毒性

塞替派在氮原子上用吸电子基团硫代磷酰基取代

塞替派是替派的前药

进入体内后在肝脏中被肝P450酶系代谢

生成替派而发挥作用

塞替派含有大体积的硫代磷酰基团

其脂溶性较大 对酸不稳定

不可口服 吸收较差 须静脉给药

临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌

和消化道癌 是治疗膀胱癌的首选药物

可直接注射入膀胱进行治疗

下面介绍一下亚硝基脲类烷化剂

该类药物如卡莫司汀、洛莫司汀和司莫司汀等

均具有β-氯乙基亚硝基脲结构

具有广谱抗肿瘤活性

由于该类药物结构中的β-氯乙基具有较强的亲脂性

因此这类药物易通过血脑屏障

常用于脑瘤、转移性脑瘤

及其他中枢神经系统肿瘤的治疗

由于亚硝基脲类药物中的N-亚硝基结构

使得其与羰基相连的C-N键不稳定

在生理pH条件下易分解

生成氯乙基碳正离子

和异氰酸酯等亲电性活性中间体

这些亲电性中间体进一步与肿瘤细胞DNA分子

发生烷基化作用 达到抗肿瘤的目的

亚硝基脲类药物结构中的

亚硝基基团在上述作用机制中

表现出的易分解化学性质

也决定了其化学结构的稳定性

亚硝基脲类药物在酸性和碱性溶液中相当不稳定

容易分解释放出氮气和二氧化碳

在有机化学里

甲磺酸酯是一个比较好的离去基团

它的存在可使C-O键之间变得活泼

成为一个有用的烷基化试剂

在对磺酸酯化合物的研究中发现了抗肿瘤药白消安

白消安是双功能烷化剂

在体内甲磺酸酯基是较好的离去基团

能够使连接磺酸酯的C-O键裂解

进而和细胞内多种成分反应

如其可以与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联

也可以和氨基酸及蛋白质中的-SH反应除去其S原子

进而影响肿瘤细胞生长

白消安主要用于治疗慢性粒细胞白血病

其治疗效果优于放射治疗

其主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制

接下来我们介绍一类比较特殊的烷化剂

金属铂类化合物

1969年巴内特罗森伯格（Barnett Rosenberg）

首先发现铂电极在氯化氨为电解质的电解过程中

对大肠杆菌的生长具有抑制作用

同年首次报道了顺铂对动物肿瘤具有强烈抑制作用

这些报道呢

引起药学工作者对金属配合物抗肿瘤研究的重视

相继合成了大量金属配合物

近年来已证实的铂、铑、钌、锗等

络合物均具有抗肿瘤活性

其中铂类配合物最引人关注

目前铂类抗肿瘤药物已在临床上广泛使用

顺铂是第一个用于临床的金属铂类化合物

其化学名为（Z）-二氨二氯铂

其存在顺反两种异构体

其中顺式( Z )异构体有效

反式异构体无效

顺铂微溶于水

其在水溶液不稳定

会逐渐水解和转化为反式异构体

水解生成的水合物能进一步生成

无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚物

但由于低聚物在0.9%的氯化钠溶液中

可迅速转化为顺铂

因此顺铂通常通过静脉注射给药

供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉

注射时配成溶液不会导致中毒

目前顺铂可用于治疗膀胱癌 前列腺癌等恶性肿瘤

是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物

其在使用过程中存在水溶性差

且仅能注射给药

缓解期短 有严重的肾脏 胃肠道毒性

耳毒性及神经毒性

长期使用会产生耐药性等缺点

由于细胞中的氯离子浓度较低

顺铂进入肿瘤细胞后水解成水合物

可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子

在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成

一个封闭的五元螯合环

从而扰乱DNA正常的双螺旋结构

使DNA局部变性失活 丧失复制能力

为寻找高效低毒的金属铂类抗肿瘤药物

改善其耐药性等缺点

通过改变其配位基团

合成了若干带有环状配基的铂类化合物

其中80年代开发的第二代铂配合物卡铂

其生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱都与顺铂类似

但由于其结构中用两个羧基代替顺铂中两个Cl原子

使其水解速率降低 从而降低了肾脏毒性

消化道反应和耳毒性

但是 卡铂仍需静脉注射给药

另外一个是1996年上市的第三代

新型铂类抗肿瘤药物

奥沙利铂

其结构中含有手性环己二胺

和草酸根两个双齿配体

其性质稳定

是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂

也是第一个手性铂配合物

临床上用其（R,R）构型

其对大肠癌、非小细胞肺癌

卵巢癌等多种癌株有效

包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有作用

生物烷化剂类抗肿瘤药这一小节内容就讲到这里

下面留了几道思考题供同学们下去复习

以便于你们更好的掌握本部分内容

谢谢大家