解热镇痛药在线视频

同学们好

接下来我们一起来学习解热镇痛药与非甾体抗炎药

这类药物我们通常也称为非甾体抗炎药

其结构多样

但都不具有甾体类抗炎药的环戊烷并多氢菲的甾体母核结构

该类药物都具有解热、镇痛作用

其中大多数具有抗炎活性

本章根据这类药物的解热镇痛和抗炎功能的侧重点不一样

将其分为解热镇痛药和非甾体抗炎药两个部分内容

其中解热镇痛药（antipyretic analgesics）

系指既能使发热病人的体温降至正常

又能缓解中等程度疼痛的一类药物

这类药物多数兼有抗炎和抗风湿作用

但主要侧重于解热镇痛功能

而非甾体抗炎药大多具有解热镇痛和抗炎作用

无甾体类药物的副作用

在临床上主要侧重于抗炎、抗风湿活性

研究表明

这两类药物的作用机制均与抑制前列腺素的生物合成有关

生物体内前列腺素的生物合成

又与花生四烯酸（AA）的代谢有关

在生物体内

AA主要以磷脂的形式存在于细胞膜上

当细胞膜受到各种刺激时

在磷脂酶A2和C的作用下释放出游离的花生四烯酸（A2）

而游离的花生四烯酸（A2）主要由两条途径进行代谢

其中一条是环氧合酶（COX）代谢途径

即在环氧合酶催化下生成各种生理活性的前列腺素和血酸素

其中前列腺素既是致热、致痛和致炎因子

又对其它致热、致痛和致炎因子起着增敏作用

花生四烯酸的另一条代谢途径是酯氧合酶（LOX）代谢途径

通过这条代谢途径生成白三烯等炎性物质

这类炎性物质能够增加血管的通透性

能够引起白细胞在炎症部位聚集

加重炎症的症状

而我们今天讲的这类药物主要是

通过抑制环氧酶的活性来抑制花生四烯酸的环氧合酶代谢途径

通过抑制环氧酶的活性来抑制花生四烯酸的环氧合酶代谢途径

从而抑制了前列腺素在人体内的生物合成

从而达到解热、镇痛和抗炎的目的

在这强调的是

另一类具有抗炎功能的甾体激素类抗炎药

其抗炎机制和除了双氯芬酸钠以外非甾体类抗炎药有所不同

这类药主要是

通过抑制磷脂酶的活性来抑制游离花生四烯酸的释放

因此其可以同时抑制花生四烯酸的酯氧合酶和环氧合酶途径

其抗炎效果较强

但长期使用易产生依赖型和毒副反应

在前列腺素生物合成过程中

涉及到一个比较关键的酶 即环氧合酶

后来研究发现 该酶存在两种亚型

即COX-1和COX-2

其中COX-1为组织酶 存在于大多数组织中

在生理条件下其浓度保持相对恒定

可以促进生理性PG的合成

以调节正常组织细胞生理活动

如保护消化道黏膜 改变血管张力

调节肾血流量等

而COX-2为诱导酶 在机体内存在很少

只有当机体受炎症物质剌激后

COX-2酶才能被诱导而高度表达

从而引起炎症组织中PG含量增加

产生红肿、水肿、疼痛和发热等反应

由于这两种酶在体内的分布

生成过程和生理功能有所区别

这也是解热镇痛药和非甾体抗炎药使用过程中

发生胃肠道副反应的主要原因

并由此产生了选择性COX-2抑制剂

前列腺素生物合成途径和生理功能的阐明

为现有非甾体抗炎药作用机制及其使用过程中

所发生的一些不良反应

阿司匹林老药新用途等方面提供了合理的解释与说明

进一步为该类药物的研发提供了一些新方向

下面我们学习第一部分内容 解热镇痛药

这类药物从化学结构来看

主要有水杨酸类、苯胺类和吡唑酮类

其对应的代表药物有阿司匹林、扑热息痛和安乃近

这一节我们主要介绍水杨酸类和苯胺类其代表药物

而吡唑酮类药物由于其使用过程中

容易产生粒细胞缺乏等副反应

在解热镇痛药物中使用比较少

但基于该类药物研制出的保泰松和羟布宗等药物

主要倾向于其抗炎活性方面的应用

因此此部分内容将在下一节非甾体抗炎药进行详细介绍

解热镇痛药均是花生四烯酸环氧酶的选择性抑制剂

其除了苯胺类药物外大都具有抗炎活性

但临床上大多用其解热镇痛功能

解热镇痛药能够选择性地抑制中枢环氧化酶（COX）的活性

阻止或减少丘脑下部（体温调节中枢）

前列腺素（PG）的生物合成

使发热体的体温降至正常

其降温机制与冬眠灵氯丙嗪的降温过程不一样

其对正常体温无影响

另外该类药物还能选择性地抑制外周受损

或发炎组织细胞中PG合

并能降低PG引对5-HT

缓激肽等致痛因子的痛觉增敏效应而产生镇痛作用

但是这类药物它只对慢性钝痛

如牙痛、头痛、神经痛等有效

而对严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效

从镇痛机制上来看

这类药物与我们前面所学的镇痛药

即阿片受体类的药物有些不同

主要表现为以下四个方面

首先它们的作用部位不一样

解热镇痛药主要作用于外周神经系统

而镇痛药作用于中枢神经系统

另外其作用机制也有所区别

解热镇痛药主要是通过抑制环氧酶PG合成

镇痛药是一类阿片受体激动剂

它的作用靶点是阿片受体

其次镇痛类型也不一样

镇痛药主要适用于创伤性剧痛

而解热镇痛药只针对慢性钝痛有效

另外它们的常见的副反应也不一样

长期使用镇痛药会产生成瘾性 耐受性

而解热镇痛药常见的不良反应主要是胃肠道刺激

由于该类药物的镇痛部位主要在外周

其只对慢性钝痛有良好作用

而对创伤性剧痛和内脏疼无效

因此这类药物不可代替吗啡类镇痛药使用

下面

我们以阿司匹林为代表来学习水杨酸类解热镇痛药

阿司匹林的发现主要经历了几个发展阶段

早在公元前15世纪

希波克拉底就描述了通过咀嚼柳树皮可以缓解疼痛

后来在1838年

这种缓解疼痛的活性物质水杨酸首次从植物中提取

后因其较强的酸性和严重的胃肠道毒副作用

而对其进行结构改造

并于1898年

由德国化学家霍夫曼通过水杨酸与醋酸酐的反应

首次合成了乙酰水杨酸

从而诞生了第一个非甾体抗炎药

1899年

德国拜仁药厂正式生产这种商品名为Aspirin的药品

阿司匹林的出现

开创了使用化学方法

改造活性天然产物结构来开发新药的新时代

其对药物化学学科的形成具有十分重要的意义

阿司匹林化学结构中含有一个游离羧基和脂基

是一种白色结晶或结晶性粉末

由于脂基的存在 其遇湿气会缓慢水解

由于阿司匹林结构中无游离的酚羟基

其不与三氯化铁试液发生显色反应

但其水解生成水杨酸后即可显色

阿司匹林是以水杨酸为原料

在硫酸催化下与醋酐发生乙酰化反应制得

因此 阿司匹林药品中可能含有未反应的水杨酸

或因产品储存不当 脂基水解产生的水杨酸

因此

在药品质量检测时必须检测杂质水杨酸的含量

阿司匹林是花生四烯酸环氧合酶的不可逆抑制剂

由于结构中的乙酰基

能使环氧合酶活性中心的丝氨酸发生不可逆的乙酰化

从而阻断了环氧合酶的催化作用

使前列腺素的生物合成受到抑制

百余年的临床应用证明

阿司匹林具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用

临床上常用于

感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛等

是风湿热和活动型风湿性关节炎的首选药物

后来研究表明

小剂量的阿司匹林（40-80mg/d）

对血小板有特异性的抑制作用

可选择性抑制血小板中环氧酶的活性

而不影响血管内膜环氧酶的活性

进而影响血栓素（TXA2）的合成

而不影响前列腺环素PGI2的合成

而TXA2具有血小板聚集作用

并可引起血管收缩形成血栓

因此

本品可用于心血管系统疾病如血栓的预防和治疗

此外 对阿司匹林最近研究还表明

其对结肠癌也有一定的预防作用

且它的应用范围还在不断拓展

已成为老药新用途的经典案例

阿司匹林的代谢途径是

其酯基水解产物水杨酸的代谢途径

其代谢产物主要为

水杨酸与甘氨酸和葡萄糖醛酸的结合物

并以此从肾脏排出体外

在长期服用阿司匹林的过程中

会产生一些副反应

由于阿司匹林对COX的两种亚型没有选择性

其能够抑制正常组织中前列腺素E等

前列腺素的正常合成

从而影响了支气管平滑肌的收缩功能和对胃肠道的保护功能

导致过敏性哮喘和胃及十二指肠出血等

不良反应症状

另外 由于结构中游离酸性羧基的存在

容易引起对胃粘膜的刺激作用

因此通常服用该类酸性药物一般饭后服用

为了减少游离羧基对胃粘膜的刺激

在阿司匹林结构基础上进行相关改造

制成了阿司匹林的盐、酯和酰胺等衍生物

或制成阿司匹林肠溶片

其中常用的有贝诺酯和阿司匹林肠溶片等

通过对水杨酸类药物的构效关系研究表明

水杨酸羧基是活性产生的必要结构

若酸性降低虽保持其镇痛作用

但抗炎活性减弱

将-COOH酯化可延长作用时间降低副反应

另外-COOH与-OH位置十分重要

如羟基从邻位移至间位或者对位 活性消失

下面我们学习苯胺类热镇痛药

其代表药物为扑热息痛 又名对乙酰氨基酚

它是在“退热冰”乙酰苯胺的基础上开发出来的

是非那西汀的代谢物

是目前唯一广泛用于解热镇痛的苯胺类药物

扑热息痛抑制中枢神经系统前列腺素合成的解热作用机制

与阿司匹林类似

但是其外周前列腺素合成的抑制活性较弱

因此常用其解热镇痛功能

而抗风湿作用较弱 对血小板凝血机制无影响

无抗炎作用

该药主要用于对Aspirin有过敏的患者

Paracetamol一般具有很好的耐受性

但是对严重肝肾功能不全者禁用

扑热息痛在肝脏中进行代谢

体内大部分（约95%）与葡萄糖醛酸（成人主要）

或硫酸结合（儿童主要）

但是这两种结合方式成人和儿童略有区别

少量的扑热息痛会经

细胞色素P-450氧化酶系统氧化生成

有害肝细胞的N-羟基乙酰氨基酚

该物质能够进一步转化成毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌

该代谢物能够与内源性的谷胱甘肽结合

生成相应的结合物而失活

最后经肾脏排泄

但是当我们服用过量的Paracetamol

会使肝脏中贮存的谷胱甘肽消耗殆尽

此时生成的毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌

会进一步的与肝蛋白质形成共价加成物

从而导致肝坏死

此时

一般服用N-乙酰半胱氨酸（N-Acetylcysteine）等

含巯基的药物来进行解毒

N-乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物类似于谷胱甘肽

可与毒性代谢物N-乙酰基亚胺醌结合

使之失活丧失毒性

今天我们解热镇痛药部分内容就讲到这里

下面给出了几个思考题

希望你们带着这几个问题下去复习这部分内容

谢谢大家