抗代谢药物在线视频

同学们好

接下来我们来学习抗代谢药物

抗代谢药物主要是通过干扰DNA合成中

所需的叶酸、嘌呤、嘧啶

及嘧啶核苷的合成途径来

来抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径

从而导致肿瘤细胞的死亡

这类药物最大的特点是其结构与正常的代谢物极其类似

它们一般利用生物电子等排原理

将正常代谢物结构作细小改变而得到

其作用机制一般遵循代谢拮抗原理

我们今天所学的抗代谢药物不同于

我们前面所学的生物烷化剂

生物烷化剂一般是通过在体内形成亲电中心后

再与肿瘤细胞中的生物大分子

（如DNA）中富电子基团发生共价结合

从而破坏遗传物质 抑制或者杀死肿瘤细胞

这类药物属于细胞毒类物质

它直接作用于遗传物质DNA

但一般对细胞周期不敏感

是细胞周期非特异性药物

而抗代谢药物

因其结构与正常代谢物极其相似

因而能够被相关酶错误识别

从而拮抗正常代谢物的生理作用

干扰阻断遗传物质的正常生物合成

抑制肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞

该类药物一般对细胞周期比较敏感

主要作用于细胞周期的S期

属于细胞周期特异性的药物

抗代谢药物在肿瘤化学治疗上的地位十分重要

是肿瘤化疗中的常用药物

目前其使用率约占抗肿瘤药物的40%左右

我们都知道

肿瘤细胞最大的特点就是增殖比较快

这也是肿瘤细胞与正常细胞之间

最明显的区别即生长分数上的差别

另外

目前也未发现肿瘤细胞有着其它区别于

正常细胞的独特代谢途径

因此理论上抗代谢药物能杀死肿瘤细胞

而不影响正常细胞

但由于在人体组织中有些正常组织细胞也具有

肿瘤细胞那样增殖较快的特点

（如骨髓、消化道粘膜等组织细胞）

因此 抗代谢药物对这类增殖较快的正常组织

也呈现出一定的毒性

抗代谢物相对于烷化剂其抗瘤谱偏窄

临床上多用于白血病和绒毛上皮瘤的治疗

其对某些实体瘤也有一定的效果

由于抗代谢药物的作用点各异

其交叉耐药性相对较少

前面的我们讲了抗代谢药物最大的特点

就是其结构与正常代谢物极其相似其

只是将正常代谢物的结构作细微的改变而得

抗代谢物作用机制和药物结构改造过程

涉及药物化学理论中的代谢拮抗

和生物电子等排两大原理

代谢拮抗原理指的是通过设计与生物体内

基本代谢物结构具有某种相似程度的化合物

使其能够与基本代谢物竞争或非竞争地与

体内特定的酶相作用

抑制酶的催化作用或干扰基本代谢物被利用

或参入生物大分子合成中形成伪生物大分子

导致“致死合成”从而抑制病原体细胞生长

代谢拮抗设计思想通常

需要利用生物电子等排原理来实现

代谢拮抗原理是在

磺胺类药物作用机制研究中建立起来的

现已成为药物化学药物设计中一个十分重要的理论

并已成功用于许多药物的开发

比如说我们这节课将要讲的

5-氟尿嘧啶和6-巯基嘌呤的设计

以及抗病毒药物中

叠氮胸苷和阿昔洛韦等药物的设计

都用到了代谢拮抗原理

为了实现代谢拮抗过程

我们必须要求药物和正常代谢物的结构十分相似

只有这样才能被特定的酶错误识别

与正常代谢物产生竞争拮抗

那怎样达到这个十分相似的结构改造呢

这一般需要利用生物电子等排原理来实现

那什么是生物电子等排呢

生物电子等排体是由化学电子等排体演化而来

一般可以分为经典和非经典的生物电子等排体

在药物结构改造中把外层电子相同的原子和基团

元素周期表中同一主族元素以及环等价体

互称为经典生物电子等排体

而把具有相似的空间排列、电性或其他性质的分子或基团

称为非经典的生物电子等排体

生物电子等排体的相互替换

通常会产生相似或相反的生物活性

生物电子等排原理是指

利用药物基本结构的可变部分

通过生物电子等排体的相互替换来进行药物结构的改造

以提高药物的疗效

降低药物的毒副作用的理论

我们在本节中将学习的三大类抗代谢药物

都是利用生物电子等排原理

在基本代谢物如嘧啶、嘌呤、叶酸的结构基础上

进行相关生物电子等排体替换

从而得到与其结构十分类似的嘧啶、嘌呤和叶酸类

抗代谢药物 这类药物由于结构与正常代谢物十分相似

能够与正常的代谢物产生竞争性拮抗

被特定的酶错误识别

干扰遗传物质的正常合成途径

如用F原子替换尿嘧啶中的5位H原子得到5-氟尿嘧啶

用-SH替换次黄嘌呤6位-OH得巯嘌呤

将叶酸蝶啶环中羟基用氨基替换得氨基蝶呤

在氨基蝶呤结构基础上

将对氨基苯甲酸片段中氨基引入甲基

即得甲胺蝶呤

下面我们首先学习嘧啶类抗代谢药物氟尿嘧啶

该药是实体肿瘤治疗的首选药物

其疗效好 但毒性大 使用过程中

容易引起严重的消化道反应和骨髓抑制

该药为广谱抗肿瘤药物

对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎疗效显著

对胃癌、直肠癌有效

氟尿嘧啶是对尿嘧啶进行结构改造得到的

结构中唯一的区别就是

尿嘧啶中5号碳上的氢原子被氟原子取代

由于尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快

因此选用尿嘧啶进行结构改造

在结构改造过程中 用F原子替换尿嘧啶中5位氢原子

一方面由于F原子和H原子是一对生物电子等排体

其原子半径相似

根据生物电子等排原理

用F原子替代尿嘧啶中5号碳上的氢原子

得到的5-氟尿嘧啶

其体积和结构与原化合物尿嘧啶几乎相似

可以从分子水平代替正常代谢物

从而被酶错误识别

另一方面由于C-F键比C-H键稳定

使其在后续代谢过程中不易分解

从而干扰正常尿嘧啶的代谢过程

5-Fu是怎样干扰尿嘧啶正常代谢的呢

首先5-Fu及其衍生物在体内转变为

氟尿嘧啶脱氧核苷酸

然后与胸腺嘧啶合成酶结合

其结合后生成的复合物再与CoF结合形成三元复合物

但这个三元复合物在下一步代谢过程中

由于C-F键比较稳定 不能发生正常C-H键断裂过程

导致胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成受阻

从而干扰了 DNA的正常合成

导致肿瘤细胞死亡

氟尿嘧啶为白色或类白色结晶

略溶于水

微溶于乙醇 不溶于三氯甲烷

可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液

其在空气和水溶液中稳定

但是在亚硫酸钠水溶液中不稳定 易分解

而亚硫酸钠是注射剂常用的抗氧化剂

其在溶液中电离出来的亚硫酸氢根离子

能够在氟尿嘧啶结构中的双键上进行加成

形成5-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶

6-氟-5,6-二氢-6-磺酸尿嘧啶稳定性较差

可以消除SO32-或F-

分别生成氟尿嘧啶和6-磺酸基尿嘧啶

若在强碱条件下 则发生开环反应

生成2-氟-3-脲丙烯酸和氟丙醛酸

下面我们介绍一下氟尿嘧啶的合成方法

氟尿嘧啶的合成以氯乙酸乙酯为原料

与无水氟化钾通过氟化反应

得氟乙酰乙酯

得到的氟乙酰乙酯与甲酸乙酯缩合得

氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型钠盐

该钠盐再与甲基异脲缩合成环

稀盐酸水解即得到氟尿嘧啶

前面我们提到

尽管氟尿嘧啶是治疗实体肿瘤的首选药物

但在它的使用过程中对人体增生比较快的

一些正常组织细胞也具有较大的毒副作用

如可引起严重的消化道反应和骨髓抑制

近年来为降低毒性 提高疗效

针对氟尿嘧啶的N-1位进行修饰

研制了大量5-氟尿嘧啶衍生物

其中具有代表性的有替加氟（Tegafur）

和卡莫氟（Cormafur）

这两者均为5-Fu的前药

他们在体内均转化为5-Fu起效

具有抗瘤普广 毒性小 选择性高等特点

在研究尿嘧啶构效关系时

发现胞嘧啶类抗代谢药物

盐酸阿糖胞苷（Cytarabine Hydrochloride）

也具有较好的抗肿瘤作用

该药是胞嘧啶核苷拮抗剂

其在体内首先转化为活性的三磷酸阿糖胞苷

三磷酸阿糖胞苷可以抑制DNA多聚酶

并能少量掺入DNA中 从而干扰DNA合成

抑制肿瘤生长

该药主要作用于细胞分裂的S期发挥作用

临床上主要用于急性粒细胞白血病

但是阿糖胞苷在肝脏中

容易经胞嘧啶脱胺酶脱氨代谢为

无活性的尿嘧啶阿糖胞苷

因此 为了减少阿糖胞苷在肝脏中的脱氨代谢失活

将其氨基用链烃基酸酰化

得到依诺他滨（Enocitabine）等前药

该类药物在体内均代谢为阿糖胞苷而起效

其抗肿瘤作用较阿糖胞苷强

并且作用时间也比较长

下面我们介绍一下嘌呤类抗代谢药物

我们都知道腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分

而次黄嘌呤又是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体

通常嘌呤类抗代谢药物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物

其中最早应用于抗肿瘤的次黄嘌呤类衍生物

是6-巯基嘌呤

巯嘌呤的结构与次黄嘌呤相似

只是将次黄嘌呤中的6位羟基用巯基替换

巯嘌呤在体内经酶促转变为

有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸

该核苷酸能够抑制腺酰琥珀酸合成酶

阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸

另外6-硫代次黄嘌呤核苷酸还可抑制肌苷酸脱氢酶

阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸

从而抑制DNA和RNA的合成

巯嘌呤对绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗具有显著疗效

另外其对急、慢性粒细胞白血病也有一定的效果

但是该药容易产生耐药性

具有水溶性差 显效慢等缺点

针对巯嘌呤水溶性差的缺点

研究者根据人工合成胰岛素中

使用亚硫酸钠可使S-S链断裂

生成水溶性巯磺酸基团衍生物的启示

设计合成了巯嘌呤的水溶性前药溶癌呤

溶癌呤遇酸和巯基化合物均分解为巯嘌呤

由于肿瘤组织pH较正常组织低偏酸性

且巯基化合物含量也比正常组织高

因此溶癌呤中的巯磺酸基团

可被肿瘤组织中的巯基化合物和酸性介质选择性分解

释放出巯嘌呤而起效

因此溶癌呤不仅克服了巯嘌呤的水溶性问题

还对肿瘤可能存在一定的选择性

溶癌呤的用途与巯嘌呤相同

但其显效快 毒性低

在研究巯嘌呤的理论基础上

研究者对鸟嘌呤的结构进行了类似的改造

得到了巯鸟嘌呤

巯鸟嘌呤在体内首先转化为硫代鸟嘌呤核苷酸

然后通过阻止嘌呤核苷酸的互相转换

来干扰阻止DNARNA的合成

另外硫代鸟嘌呤核苷酸能够掺入DNA和RNA中

使DNA的复制受阻

巯鸟嘌呤是鸟嘌呤的类似物

主要作用于细胞分裂的S期

是细胞周期特异性药物

巯鸟嘌呤在临床上主要用于各型白血病的治疗

常与阿糖胞苷合用来提高疗效

这里还要讲的一个药物是喷司他丁

该药对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用

它通过对腺苷酸和脱氧腺苷酸的不可逆去氨基作用

来控制细胞中腺苷酸水平

从而抑制核苷酸还原酶干扰阻断DNA的合成

另外喷司他丁也可抑制RNA的合成

加剧DNA的损害

该药主要用于白血病的治疗

下面我们介绍最后一类抗代谢药物

叶酸类抗代谢药物

叶酸具有多种生理功能

它是核酸生物合成的重要代谢物

是红细胞发育生长的重要因子

临床用于抗贫血和孕妇服用预防畸胎

叶酸对于人体十分重要

当人体叶酸缺乏时可导致白细胞减少

因此开发叶酸的类似物

如甲胺蝶呤和氨基蝶呤作为叶酸的拮抗剂

来作为急性白血病的治疗药物

目前氨基蝶呤主要用于银屑病的治疗

叶酸的结构可分为蝶啶环、对氨基苯甲酸片段

和谷氨酸片段

其拮抗剂只是在这个结构基础上做了微小的变化

如甲胺蝶呤只是将叶酸结构中

蝶啶环上的羟基用氨基替换

然后苯甲酸片段中的氨基多了个甲基

如果苯甲酸片段中的氨基不含甲基

则为氨基蝶呤

在叶酸结构基础上改造得到的甲胺蝶呤

由于其与二氢叶酸还原酶的结合能力

是二氢叶酸的1000倍

几乎是不可逆的与二氢叶酸还原酶结合

使正常的四氢叶酸合成受阻

从而影响CoF的生成

进一步使胸腺嘧啶脱氧核苷酸

和嘌呤核苷酸的合成受阻

因而可抑制DNA和RNA的合成

阻碍肿瘤细胞的生长

另外还发现甲胺蝶呤还能抑制胸腺嘧啶合成酶的活性

进而影响所有核细胞的核酸代谢过程

甲胺蝶呤结构中由于酰胺基团的存在

其在强酸性溶液中不稳定

易发生水解失活

生成相应的谷氨酸及蝶呤酸

甲胺蝶呤主要用于

急性白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的治疗

另外其对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌

消化道癌和恶性淋巴癌也有一定的疗效

但是在大剂量使用甲胺蝶呤过程中容易引起中毒

此时可用亚叶酸钙来进行解救

亚叶酸钙即甲酰四氢叶酸钙

可提供四氢叶酸

其与甲胺蝶呤合用可降低毒性

且不降低甲胺蝶呤的肿瘤活性

我们抗代谢药物部分内容今天就讲到这里

下面给同学们出了6道思考题

希望大家下去完成

并结合这些思考题来进行本小节内容的复习