促胃动力药在线视频

大家好今天我们进入

促胃动力药物的学习

什么是促胃动力药物

促胃动力药物指的是

促使胃肠道内容物向前移动的药物

用于治疗胃肠道动力障碍的相关疾病

比如

反流症状

反流性食管炎

消化不良

肠梗阻等临床常见疾病

临床上使用的促胃动力药物有哪些类型呢

我们按照作用机制可将促胃动力药物分三类

多巴胺D2受体拮抗剂

5-HT4受体激动剂

胃动素受体激动剂

本节内容我们学习的是前两类药物

在学习多巴胺受体拮抗剂之前

我们先了解一下多巴胺是一种什么物质

多巴胺

是一种重要的儿茶胺类神经递质

广泛存在于中枢和外周组织

可通过相应的受体在中枢神经系统

心血管系统

肾脏及胃肠道等部位发挥重要作用

多巴胺作为一种神经递质

用来帮助细胞传送脉冲

它与人的情欲

感觉等有关

传递兴奋及开心的信息

另外

多巴胺也与各种上瘾行为有关

根据多巴胺受体的生物化学及药理学性质

可分为D1-D5五种亚型

其中多巴胺与D2受体

结合后会抑制胃肠运动

因而

D2受体拮抗剂可用作促胃动力药物

我们要介绍的第一个多巴胺

D2受体拮抗剂为甲氧氯普胺

甲氧氯普胺为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂

具有胃促动力作用和止吐作用

于20世纪60年代上市

为第一个用于临床的促动力药

那么它的结构与我们前面学习的哪一个药物

非常相似

这里大家联想一下

结构与普鲁卡因胺类似

均为苯甲酰胺的类似物

但无局部麻醉和抗心率失常的作用

甲氧氯普胺临床用于改善

糖尿病性胃轻瘫和特发性

胃轻瘫的胃排空速率

对非溃疡性消化不良有效

甲氧氯普胺大剂量用于止吐

研究发现多巴胺D2受体和5-HT3受体的

分布相似

大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂

实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用

有中枢神经系统的副作用(嗜睡等)

我们介绍的第二个代表性

促胃动力药物为多潘立酮

化学结构由两分子苯并咪唑酮

中间由烷基连接而成

多潘立酮为一作用较强的

外周D2受体拮抗剂

有促进胃动力及止吐作用

使胃排空速率加快

并抑制各种原因所致的恶心

呕吐

用于由胃排空延缓

胃食管反流

慢性胃炎

食管炎引起的消化不良症状

包括恶心

呕吐

嗳气

上腹闷胀

腹痛

腹泄等

值得注意的是多潘立酮的极性较大

不能透过血脑屏障

故较少甲氧氯普胺的锥体外系症状

下面我们看一下多潘立酮的代谢途径

多潘立酮口服吸收迅速

发生氧化及N-去烃基化反应

生成5-羟基多潘立酮

及2,3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸

和5-氯-4-哌啶基-1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮

等代谢产物

这些代谢产物没有活性

我们要介绍的第三个

代表药物为盐酸依托必利

大家可看看这个结构跟我们前面

讲的哪个药物结构相似

是甲氧氯普胺

两个药物均为苯甲酰胺衍生物

具有多巴胺D2受体阻断和

乙酰胆碱酯酶抑制双重活性

通过对D2受体的拮抗作用

而增加乙酰胆碱的释放

同时通过对乙酰胆碱酯酶的

抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解

从而增强胃

十二指肠收缩力

加速胃排空

并有止吐作用

下面我们学习一下

盐酸伊托必利的体内代谢途径

伊托必利经肝脏黄素单氧化酶

途径代谢

其二甲氨基发生N-去甲基脱氨基和N-氧化反应

其中

N-氧化物为主要的代谢终产物

对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用

依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢

故与其他药物

尤其是CYP3A4代谢的药物

相互作用小

联合使用时

不会影响合用药物的体内代谢

以上就是我们给大家介绍的第一类促胃动力药物

也就是

多巴胺D2受体拮抗剂

希望大家下去之后

对我们所讲的几个代表药物进行重点学习

并且对它的体内代谢过程注意掌握

接下来

我们介绍第二类促胃动力药物

5-羟色胺-4（5-HT4）受体激动剂

首先我们了解一下什么是5-羟色胺

5-羟色胺

又名血清素

广泛分布于中枢神经系统和周围组织中

是一种抑制性神经递质

在痛觉调制

感觉运动

心血管功能以及呼吸

睡眠

食欲等多方面发挥重要作用

目前已发现7种受体亚型

通过与不同的受体亚型

结合发挥不同的药理作用

其中

5-HT4受体主要调控胃肠动力

该受体激动能增强

腺苷酸环化酶（AC）的活性

继而使cAMP的水平升高

还能刺激乙酰胆碱释放

增强胃肠运动

以及促进肠道电解质分泌

在甲氧氯普胺的结构改造中

通过改变氨基侧链

或同时改变苯环上的取代基

得到了一些新的苯甲酰胺类化合物

如氯波比利

达佐必利

西沙必利

阿立必利

西尼必利等

其中几个已用于临床

但在控制化疗引起的呕吐的疗效上

未能超过甲氧氯普胺

代表性药物—莫沙必利

口服吸收迅速

主要经胃肠道吸收

在肝脏中经CYP3A4酶代谢

主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利

这个代谢产物

具有5-HT3受体拮抗作用

主要经尿液和粪便排泄

在尿中原形药仅0.1%

脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.

下面介绍另一代表性药物—西沙比利

它的结构特点是

苯甲酰胺衍生物的顺式异构体

分子中甲氧基和苯甲酰氨基

均在哌啶环的同侧

那么它具有以下一些性质

首先它具有光学活性

哌啶环上的碳原子

C-3C-4均有手性

有四个光学异构体

药用其顺式的两个外消旋体

我们了解一下西沙比利

这个药物的发现过程

西沙必利是从早期的止吐药甲氧氯普胺

发展起来的

甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂

具有中枢锥体外系的副作用

考虑到许多天然和合成的

活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-）

选择了3位氧代的哌嗪衍生物

对甲氧氯普胺的侧链进行替换

得到一个新的合成子

3-羟基（或3-甲氧基）-4,4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后

利用该合成子合成了大量的

哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的

甲氧氯普胺的衍生物

得到西沙必利

下面介绍一下西沙比利的作用机制

在相当长的时间内

都不清楚它的的作用机制

新的研究显示

西沙比利的作用可能是激活了一种新发现的

5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用

它的作用特点是可选择性地刺激

肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放

通过胆碱能神经系统起作用

促进食管

胃

肠道的运动

但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强

选择性高

少有的甲氧氯普胺的椎体外系的副作用

西沙比利对绝大多数类型的胃轻瘫有效

对反流病有效

广泛地用于各种以胃肠动力障碍

为特征的疾病

不良反应也要引起注意

在该品上市后的不良反应监测中

发现西沙比利能延长QT间隔

可导致罕见的

但危及生命的心室心律失常

至2000年

在世界范围内

已累积报道了怀疑由西沙比利

导致的严重的心血管系统反应386例

其中125例死亡

药物安全性评价是药物研发过程中

极其重要的一个步骤

随着一些非心血管类药物相继

被发现会诱发获得性QT间期延长综合症(LQTS)

导致严重的心律失常而退出市场后

药物对心脏的安全性受到了更加广泛的重视

心脏的QT间期是指

从QRS波群开始到T波结束的一段时间

包括心室去极化和复极化的过程

QT间期延长正受到越来越多的重视

并且被认为是新药安全性评价的关键指标之一

2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊

决定撤消西沙比利的上市许可

待进一步全面评价后

再重新审查

我国也把该品限制在医院使用

以上是第二类促胃动力药物

也就是5-HT4受体激动剂

我们重点学习了两个药物

莫沙必利以及西沙必利的作用机制

临床应用以及不良反应

其中

重点提到了西沙比利的不良反应

这是药物研发过程中非常重要的内容

请大家注意