NO供体药物在线视频

下面我们介绍第四节NO供体药物

首先一氧化氮（NO）的生理作用发现

NO过去一直被认为是“不受欢迎”的气体小分子

污染空气造成酸雨

在20世纪80年代中期发现NO是一种执行信使作用的分子

1987年报道了其在哺乳动物体内的生物功能

使人们对其认识发生了根本转变

1992年NO被Science杂志报道为当年的明星分子

1998年美国药理学家Furchgottt R. F, Ignarro L. J 及 Murad, F

因发现NO是心血管系统信使分子

获得Nobel生理医学奖

NO之所以获得如此重视 主要有三个原因

① NO是第一个气体信使分子

② NO作用具有的广泛性

心血管系统 NO被称为内皮舒张因子（ERRF）

可有效地扩张血 降低血压

在免疫系统 NO为白细胞 淋巴细胞的效应分子

和调节分子

能作为细胞毒性分子杀灭入侵的微生物

中枢神经系统 NO可作为逆向信息传递物质参与学习

记忆过程及痛觉调制

③ NO调控在新药研究中具有潜在价值和应用前景

内源性NO的产生是通过血管内皮细胞中存在的

一氧化氮合成酶（NOS）在乙酰胆碱（Ach）作用下

将L-精氨酸氧化 分解为NO（EDRF）和L-胍氨酸

二、NO供体药物松驰血管平滑肌扩张血管的机制

主要是模拟体内NO的产生与释放机制

其形成后直接作用与平滑肌细胞 产生平滑肌舒张

肌细胞耗氧量降低的效应

三、NO供体药物的类型及NO释放机理

1、O-NO供体

这类供体含有机硝酸酯和有机亚硝酸酯类

是数量较多、研究较深入NO供体

硝异山梨酯、单硝异山梨酯、硝酸甘油经典的血管扩张剂

其中包括有机硝酸酯类和有机亚硝酸酯类、亚硝酸硫醇酯等

早在1867年 亚硝酸异戊酯先引入临床

但这个药物需吸入给药

起效剂量很大

造成副作用较大 包括头疼、眩晕等

另外半衰期很短

那么有机硝酸酯类可口腔黏膜给药 剂量小 毒副作用小

一直受到重视

有机硝酸酯类NO供体药物NO释放机理

首先与细胞中的巯基蛋白形成不稳定的 S-硝基硫化合物

进而分解为NO 产生活性

2、杂环NO供体

化学结构为斯德酮亚胺（sydnonimine）衍生物

也就是1，2，3-噁三唑的衍生物

代表药物是吗多明（Molsidomine）

吗多明NO释放机理

这个药物首先在肝脏内代谢生成SIN-1

然后经碱催化与分子氧反应

自发释放出NO分子

这个药物作用特点Molsidomine具扩张血管作用

能轻度降低血压 减少心脏血流量

减轻心脏负荷扩张冠状动脉改善心肌血液循环

增加运动耐受量，舌下给药后2-4min后即可起效

持续有效时间为6-7hr 疗效可靠 首过效应较低

3、过渡金属NO复合物

该类化合物中NO实际上起一个配基的作用

硝普钠（SNP）是代表药物 其抗张血管作用为NO介导的

SNP中NO的释放可能涉及酶或非酶的单电子还原

SNP中NO的释放可能涉及酶或非酶的单电子还原

NO释放过程涉及S-亚硝基硫化合物的双分子氧化

硝普钠临床作用特点硝普钠通过增加静脉顺应性

而使心室充盈压快速下降 扩张动脉血管

降低全身血管阻力 从而降低心脏的前 后负荷

迅速代谢释放NO 很快发挥作用

对于急性心功能不全 可首选应用

下面我们看一下典型药物--硝酸甘油 Nitroglycerin

首先是结构与命名

它的化学命名是1，2，3-丙三醇三硝酸酯 Nitroglycerin

理化性质

（1）、是在低温下可凝固为两种固体形式

易变晶形可转变为稳定晶

（2）、中性与弱酸性条件相对稳定

碱性条件迅速水解 按不同的机制可生成不同产物

碱性水解生成相应醇

β-氢消除反应生成烯

α-氢消除得到醛

④ 加入KOH试液加热生成甘油 加入硫酸氢钾

产生成恶臭的丙烯醛气体

这个也是它的鉴定反应

药物作用特点

首过效应强 口腔粘膜给药

（2）耐受性 其被体内硫醇还原为亚硝酸酯类才产生活性

在应用时可同时给予保护体内硫醇的

1，4二巯基-2，3-二丁醇

（3）易产生耐受性

同时硝酸酯类化合物中

具有较高脂/水分酶系数[P (CO/CW)]者具有较强抗心绞痛

临床应用

主要是治疗心绞痛

也能治疗哮喘 胃肠道痉挛

可能引起偏头痛

药物代谢动力学特点是

吸收快 起效快