镇静催眠药在线视频

好了同学们

现在我们学习中枢神经系统药物中的镇静催眠药

什么是镇静药

什么是催眠药

二者有何区别

有什么联系

我们从定义出发

镇静药：可使病人的紧张

烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制

变为平静、安宁的药物

催眠药：能抑制中枢神经系统的功能

使之进入睡眠状态的药物

镇静药和催眠药并无明确界限

而只有量的差别

一般小剂量时则可产生镇静作用

中等剂量时引起睡眠

较大剂量时引起麻醉作用

镇静催眠药发展至今

已经经历三代

第一代是以巴比妥类为代表

第二代主要是苯并二氮卓类

发展到现在也就是第三代

是以唑吡坦为代表的

非苯二氮卓类GABAA受体激动剂

按照结构分为苯并二氮卓类

巴比妥类和其它结构类

首先我们学习苯并二氮卓类镇静催眠药物

苯二氮卓类药物的基本目核是

苯环和七元亚胺内酰胺环骈和的双环结构

当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时

则GABA就更易打开Cl通道

促进Cl离子内流

导致镇静、催眠、抗焦虑

抗惊厥和中枢性肌松等药理作用

上世纪50年代

罗氏公司设计出了苯并庚氧二嗪化合物

试图取代已经上市并广泛使用的

第一代巴比妥类镇静催眠药

在具体的合成过程中

未取得目标化合物

反应主产物是喹唑啉N-氧化物

随后对反应主产物进行活性研究

发现喹唑啉N-氧化物不具有镇静催眠活性

在研究人员处理反应容器时发现瓶壁有较多的白色晶体

将该晶体进行研究

结果发现

该副产物表现出优异的镇静催眠活性

随后进行后续的研究并将其推入临床

也就是课件中第三个结构氯氮卓

氯氮卓在临床使用过程中发现

氯氮卓药味道较苦

患者顺应性较差

构效关系研究表明

氯氮卓结构中脒基

和N-氧化物是镇静催眠活性非必须结构

将结构简化最终得到

第二代镇静催眠药的代表性药物地西泮

也就是我们所熟悉的安定

苯二氮卓类药物除过地西泮之外

还有其他的一些药物

比如在2’位引入氟原子替换得到的氟西泮

将7位氯原子用硝基替换所得到的硝西泮

或者在1,2位骈入三唑环得到的三唑仑等

相比较原有的地西泮

这些me-too药物表现出更好的生物活性或口服生物利用度

接下来

我们从地西泮的结构出发

研究它的水解稳定性

因为母环中七元亚胺内酰胺环的存在

所以地西泮容易水解

水解特点是1、2位的酰胺键和4、5位的亚胺键

在酸性条件下这两个位置都容易发生水解开环反应

4，5位开环是可逆性反应

在酸性情况下水解开环

中性和碱性情况下脱水闭环

在胃酸作用下

4、5位水解开环

开环化合物进入弱碱性的肠道

又闭环形成原药

因此

4、5位间开环

不影响药物的生物利用度

地西泮在体内的代谢过程

和多数药物在体内的代谢过程类似

地西泮在体内代谢途径主要是N-1位去甲基化

C-3位的氧化

苯环的氧化羟基化

以及1,2-位的水解开环等

地西泮在体内

通过发生N上去甲基化形成去甲地西泮

三位氧化羟基化形成替马西泮

二者最终形成奥沙西泮

去甲地西泮

替马西泮和奥沙西泮都是地西泮体内活性代谢物

相比地西泮

去甲地西泮

替马西泮以及奥沙西泮镇静催眠活性较弱

毒副作用较低

从以上的药物中我们总结出

苯二氮卓类药物的构效关系

（1）7元亚胺内酰胺环是活性必需结构

（2）1-位N原子上引入长链烃基取代

因为脂溶性的增加可延长作用时间

（3）7-位引入吸电子基团

-NO2

-Cl均能明显增强活性

（4）苯环邻位吸入吸电子基团

如F、Cl活性明显增加

（5）4.5-双键被饱和和或并入四氢噁唑环增强镇静和催眠作用

地西泮的主要性质及其临床用途

地西泮是白色或类白色的结晶性粉末

无臭、味微苦

地西泮易溶于丙酮和氯仿

几乎不溶于水

开环位置在七元环的1、2位和4、5位

其中4、5位开环具有可逆性

代谢途径主要是N-1位去甲基化

C-3位的氧化

苯环的氧化羟基化

以及1,2-位的水解开环等

临床上用于治疗神经官能症

接下来我们来学习第一代的镇静催眠药

第一代的镇静催眠药

是巴比妥类镇静催眠药

巴比妥类镇静催眠药属于环丙二酰脲的衍生物

也就是巴比妥酸的衍生物

为了发挥镇静催眠活性

巴比妥酸5位必须被双取代才具有活性

因为其毒副作用

第一代的镇静催眠药

现已被苯二氮卓类镇静催眠药物

和第三代镇静催眠药物取代

巴比妥类镇静催眠药物临床上

根据体内维持药效时间长短分为四种

即长时效、中时效、短时效和超短时效四种

该药维持药效时间长短

主要依赖于5位双取代基团被氧化的难易程度

其中硫喷妥钠因为硫原子替换了原有的氧原子

脂溶性增加

起效更加迅速

属于快速超短时效的巴比妥类镇静催眠药

环丙二酰脲的结构在结晶状态下

以三酮式互变异构体存在

在水溶液中存在三酮式(原形)

单内酰亚胺、双内酰亚胺

和三内酰亚胺之间的动态平衡

互变异构烯醇式呈现弱酸性

可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐

环丙二酰脲结构

其钠盐水溶液放置易水解开环进而失效

为避免注射剂水解失效不能预先配制

不能进行加热灭菌

须制成粉针剂

临用时溶解

巴比妥钠盐可与重金属离子形成难溶盐

这一性质也常被用于鉴别巴比妥类镇静催眠药

巴比妥类镇静催眠药作用机制

和苯二氮卓类的作用机制不同

巴比妥类镇静催眠药

作用于网状兴奋系统的突触传递过程

阻断脑干的网状上行激活系统

使大脑皮层细胞兴奋性下降

产生镇静催眠及抗惊厥作用

巴比妥类镇静催眠药

当时用于催眠药和治疗癫痫大发作

但是现在基本上已经被

第二代和第三代镇静催眠药所替代

主要用于治疗癫痫大发作

巴比妥内镇静催眠药构效关系

当5位的两个氢被取代后才呈现活性

巴比妥酸、苯巴比妥酸

无镇静催眠作用

因为这两个化合物在水中

大于99%的部分以离子形式存在

我们知道

离子不能穿透血脑屏障进入中枢神经系统

因此

巴比妥酸

和苯巴比妥酸不具有镇静催眠活性

巴比妥内镇静催眠药的作用强弱

和快慢主要与药物的理化性质相关

其中最关键的是两个指标

解离常数和脂水分配系数

如：酰亚胺氮原子上引入甲基

酸性降低

脂溶性增加

起效快（甲苯比妥）

C-2氧原子换为硫原子

使药物结构脂溶性增加

起效快（硫喷妥）

巴比妥内镇静催眠药

作用时间长短主要与药物的体内代谢速度相关

如：5位为饱和直链烷烃或者苯环时

不易被氧化而作用时间较长

5位为支链烷烃或不饱和烃基时

易被氧化而作用时间较短

酰亚胺N上有甲基取代时代谢比较缓慢

因而作用时间较长

总结巴比妥类镇静催眠药的构效关系

第一

也是最重要的

巴比妥类镇静催眠药5位必须双取代

取代碳原子总数在4-8个酯键活性最好

第二

5为取代基为直链或芳烃时

体内维持药效时间长

如果取代基团是支链或者不饱和烃时

体内维持药效时间短

1,3位任一N原子以甲基取代起效快

如果两个N原子同时被取代

则会引起惊厥

2位氧原子以硫取代则因为脂溶性增加起效快

好了镇静催眠药我们就学习完了

这一节课的主要内容就是

地西泮和巴比妥类镇静催眠药的构效关系