口服降糖药-糖尿病相关在线视频

大家好

现在我们开始进入口服降糖药物的学习

今天我们开始学习口服降糖药物

在学习之前

我们先了解一下糖尿病的相关知识

什么是糖尿病呢

大家并不陌生

因为身边糖尿病患者很多

糖尿病是一种与遗传因素相关联的

全身性慢性分泌代谢疾病

是由于体内胰岛素分泌的

绝对或相对不足而引起糖

脂肪

蛋白质的代谢紊乱

并以慢性高血糖为

主要表现的临床综合征

糖尿病在临床上的主要表现为

“三多一少”

多尿

多饮

多食及消瘦

随着病情的加重

糖尿病会引发失明

心脑血管疾病

肾功能衰竭等相关副作用

对于糖尿病患者

血糖的控制目前已经有了比较理想的药物

但糖尿病并发症仍缺乏有效治疗药物

我们先了解一下糖尿病的国内外发病情况

糖尿病被认为是21世纪全球最流行的疾病

2013年世界上大约有3.82亿糖尿病患者

预计到2035年

这一数字达到5.92亿

其中2型糖尿病患者占90%以上

我们中国已成为世界上

糖尿病患者人数最多的国家

2013年患病人数达到了0.98亿

根据国际糖尿病联盟（IDF）预测

到2035年

中国糖尿病患病人数将会增长至1.43亿

根据发病机制

我们将糖尿病分为I型

II型

妊娠及其他类型糖尿病

其中

I型糖尿病

我们把它称为胰岛素依赖型糖尿病

约占糖尿病总人数的5%

II型糖尿病

又称为非胰岛素依赖型糖尿病

占糖尿病总患病人数的90%

大多数糖尿病患者属于该类型

妊娠及其他类型糖尿病占总患病人数的5%

该类型糖尿病通常可以恢复

在进入抗糖尿病药物学习之前

我们首先了解一下

相关背景知识

先了解一下什么是胰腺

胰腺是人体第二大消化腺

第一大消化腺是什么呢

是我们的肝脏

胰腺在胃的后方

横行于胃后壁

相当于第一

二腰椎间的水平

胰腺的内分泌部分称为胰岛

内含4种细胞

α细胞

约占20%

它的主要功能是分泌胰高血糖素

β细胞约占胰岛的60-70%

主要分泌胰岛素

D细胞约占10%

它的功能是分泌生长抑素

最后一种为PP细胞

含量较少

它的功能是分泌胰多肽

接下来

给大家介绍一下血糖水平的调节过程

当人体内血糖水平较高时

会刺激胰岛

释放胰岛素

胰岛素通过作用肝脏

促进葡萄糖向肝糖原转化

储存起来

降低血糖水平

胰岛素也可以作用肌肉

肾脏

脂肪等组织

降糖血糖

当机体血糖浓度过低时

胰岛组织会分泌胰高血糖素

胰高血糖素作用于肝脏

促进肝糖原向葡萄糖转化

从而升高血糖水平

这个过程通过胰岛分泌胰岛素和

胰高血糖素来分别降低和升高血糖

维持机体血糖平衡

正常血糖的来源有三个途径

第一个途径是食物

通过食物吸收分解产生葡萄糖

第二个是肝糖原分解

第三个是非糖物质的代谢转化

又称为糖异生途径

当机体血糖浓度升高

可以通过三个途径来降低达到到正常水平

第一个是氧化分解

这是最为重要的一个途径

为机体提供能量

维持正常生理活动

第二个途径是转化为其储存形式

即糖原

第三个途径就是通过转化为脂肪

氨基酸以及核糖等

通过以上三种途径

将血糖降低到正常水平

如果以上途径出现异常

或是这些途径仍然不能

有效降低血糖到正常水平

则会通过尿液排泄出体外

从而产生糖尿病

调节血糖最为重要

最为高效的物质是什么呢

毫无疑问

是胰岛素

它是我们人体胰脏β-细胞

分泌的一种内源性的肽类激素

是治疗I型糖尿病的有效药物

接下来

我们学习一下胰岛素的化学组成

人胰岛素的化学结构式

由51个氨基酸组成

分成两条肽链

其中

A链含21个氨基酸

B链含30个氨基酸

两条肽链中间由二硫键连接而成

这里值得介绍的是

1965年我国科学家首次

人工合成了牛胰岛素

这项成就具有里程碑意义

那么胰岛素具有哪些药理作用

它的药理作用主要

体现在以下几个方面

第一方面在糖代谢方面

胰岛素可增加糖的去路

促进细胞摄取

增加肝糖原生成

增加葡萄糖的氧化

磷酸化

使糖转变为脂肪等

减少糖的来源

胰岛素可以抑制肝糖原分解及抑制甘油

乳酸及氨基酸等非糖物质转变为糖原

减少糖原异生

使血糖来源少

血糖降低

第二个作用是在脂肪代谢方面

促进脂肪的合成

激活脂肪组织中的丙酮酸脱氢酶

使丙酮酸转化成乙酰CoA的反应加速

还能促进脂蛋白脂肪酶的合成

加速脂肪组织从血中摄取脂肪酸

这些都有利于脂肪的合成

抑制脂肪分解

降低脂肪酸和甘油的释放速度

使肝脏氧化脂肪酸

及生成酮体的速度也相应下降

及生成酮体的速度也相应下降

这里要注意的是

糖尿病患者由于糖代谢障碍

能量不足而通过脂肪酸大量氧化供能

酮体产生大量增加

造成酮症酸中毒

胰岛素具有一定的治疗作用

第三个药理作用是在蛋白质代谢方面

促进蛋白质合成

并抑制其分解

胰岛素能促进氨基酸通过

细胞膜进入细胞内并促进其活化

增加DNA和RNA的合成

进而促进蛋白质的合成

同时抑制蛋白分解

促进机体生长

第四个方面作用是对K离子转运的影响

胰岛素可以增加细胞内K离子的浓度

通过激活Na-K-ATP酶

促进K+内流

使细胞外K+降低

细胞内K+浓度升高

可纠正临床上细胞内缺钾

防止心梗时的心律失常

除此之外

胰岛素还能引起交感神经

兴奋和骨骼肌血管扩张

可加快心率

加强心肌收缩力和减少肾血流

近年来报道胰岛素具有促进细胞生长作用

胰岛素除了以上药理作用之外

也存在一些不良反应

需要引起大家注意

第一方面是过敏反应

由胰岛素引起的过敏反应

通常轻微而短暂

如荨麻疹

血管神经性水肿

偶见过敏性休克

这些过敏反应多为牛胰岛素所致

可通过改用高纯度的胰岛素

或人胰岛素避免过敏反应发生

也可用H1受体阻断药及

糖皮质激素来治疗缓解症状

第二个不良反应为低血糖症

出现低血糖症多为胰岛素

用量过大或未按时进食所致

此时患者出现饥饿感

出汗

心悸

焦虑

震颤等症状

严重者可出现昏迷

惊厥

休克

甚至死亡

出现低血糖症的抢救办法

轻者可口服糖水来缓解

重者则应立即静脉注射50%的

葡萄糖注射液20-40 ml进行救治

需特别注意的是

有些老年患者发生低血糖时

往往缺乏典型症状

迅速表现为昏迷

称为“无警觉性低血糖昏迷”

这个需要注意

第三个不良反应也是较为严重的

就是出现胰岛素耐受

也就是胰岛素抵抗

目前临床上使用的胰岛素类似物有哪些

现在开发的多数胰岛素类似物

均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基

所得到的类似物比

天然胰岛素更为速效或长效

主要有以下几种类似物

赖脯胰岛素

门冬胰岛素

甘精胰岛素及地特胰岛素等

甘精胰岛素及地特胰岛素等
1型糖尿病是由于胰岛β细胞受损

1型糖尿病是由于胰岛β细胞受损

胰岛素分泌水平降低

导致胰岛素绝对缺乏引起

可通过注射胰岛素及其类似物来治疗

2型糖尿病是胰岛素抵抗

或胰岛素分泌相对不足引起

需通过口服降糖药物来治疗

按照作用机制

口服降糖药物主要有以下几类

第一类为促胰岛素分泌剂

代表性药物有甲苯磺丁脲及那格列奈

第二类为胰岛素增敏剂

代表药物有噻唑烷二酮类

如吡格列酮

罗格列酮等

还有双胍类药物二甲双胍

也属于此类作用机制药物

第三类为减少肠道葡萄糖吸收的药物

代表药物有α-葡萄糖苷酶抑制剂

代表药物有阿卡波糖等

第四类口服降糖药物为促胰高血糖素样肽（GLP-1）

分泌的药物

如二肽基肽酶抑制剂

西他列汀等

下面我们分类进行介绍

首先

第一类促胰岛素分泌剂

该类药物的发展来源于1955年

发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲

具有更强的降糖作用

是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药

但由于副作用较多

尤其对骨髓的毒性大

后被停用

第一代磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲

氯磺丙脲以及乙酸己脲等

上世纪70年代

研制出第二代磺酰脲类口服降糖药

如格列本脲

格列齐特

格列吡嗪等

降糖作用较第一代更强

副作用更小

且口服吸收更快

随后

在80年代研制出第三代口服的

格列脲类降糖药物

格列脲类降糖药物

代表药物有格列美脲

该类药物特别适用于对其他

磺酰脲类药物失效的糖尿病患者

用量更小

更为安全

磺酰脲类药物具有鲜明的化学结构特点

该类药物主要是通过

选择性地作用于胰腺β细胞

促进胰岛素的分泌

通过与胰腺β细胞上的受体结合后

会阻断ATP敏感的钾通道

钾通道的阻断会使电压敏感的钙通道开放

而出现钙离子内流

钙离子的流入会导致β细胞分泌胰岛素

药物与受体结合的亲和力

力与降血糖作用直接相关

不同磺酰脲类化合物介导的

胰岛素分泌模式都是相似的

但与葡萄糖介导的胰岛素分泌并不相同

下面我们看一下代表药物的结构特点

第一代磺酰脲类代表药物甲苯磺丁脲

它的结构特点为

中间为脲基

左侧N上为对甲苯磺酰基取代

右侧N上为正丁基取代

大家可以这样来记

“甲苯磺”是“对甲苯磺酰基”

“丁”是正丁基

对甲苯磺酰基丁基脲

简称甲苯磺丁脲

第二代代表药物为“格列美脲”

该分子相对复杂

但可以看做是甲苯磺丁脲的结构衍生物

右侧丁基换成环己基

左侧芳环上甲基换成取代苯甲酰胺

以上我们学习的是磺酰脲类促胰岛素分泌剂

下面我将学习非磺酰脲类促胰岛素分泌剂

这类药物和磺酰脲类药物的化学结构虽不同

但有相似的作用机制

亦可刺激胰岛素的分泌

该类药物与磺酰脲类不同的是

该类药物在胰腺β细胞上另有其结合位点

此类药物主要有瑞格列奈

和那格列奈

瑞格列奈是氨甲酰基苯甲酸的衍生物

分子结构中含有一手性碳原子

其活性有立体选择性

（S）-（+）-异构体是（R）-（-）-异构体活性的100倍

临床用其（S）-（+）-异构体

瑞格列奈被称为“膳食葡萄糖调节剂”

临床上主要用于饮食控制

降低体重及运动锻炼不能

有效控制高血糖的2型糖尿病

瑞格列奈的主要副作用为轻度低血糖

通过给碳水化合物较容易纠正

该药物严重低血糖的发生率比磺酰脲低

我们学习的第二个格列奈类药物为那格列奈

这个药物为氨基丙酸衍生物

对β细胞的作用更迅速

持续时间更短

对周围葡萄糖浓度更为敏感

副作用小

那格列奈可以单独用于

经饮食和运动不能有效控制血糖的

2型糖尿病

也可用于使用二甲双胍

不能有效控制高血糖的2型糖尿病

采用与二甲双胍联合应用

但不能替代二甲双胍

Nateglinide不适用于对磺脲类

降糖药疗效欠佳的2型糖尿病患者