新药开发的基本途径与方法在线视频

好 下面我们介绍第三节

新药开发的基本途径与方法

什么是新药？

新药设计的基本原理是什么？

新药系指我国未上市销售过的药品

按审批管理的要求

新药分为中药化学药品和生物药品

新化学实体首次成为药品的新化学结构

新药研发过程

包括靶标确定、先导化合物的发现与结构优化

临床前开发、临床研究、上市

这么几个环节

药物设计涵盖的学科包括

药物化学化学合成、理论化学与分子模拟

细胞生物学与药理学、分子生物学与结构生物学

基因组学与生物信息学、数学物理计算机科学

药物设计中最基本的原理是“锁钥原理”

1894年 Emil Fischer

即药物在体内与特定的靶标作用

并引起靶标分子的结构和功能的变化

药物设计方法

简而言之有两种

（1）间接药物设计

基于药物小分子结构2D-QSAR

3D-QSAR，药效基团模型方法

（2）直接药物设计

基于受体生物大分子结构

从头设计方法 数据库搜寻

新的药物作用靶点一旦被发现

往往成为一系列新药发现的突破口

例如胃组胺H2受体的发现

治疗胃溃疡特效药

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁，多年名列世界药物销售额榜首

1996年仅在美国销售额就达18亿美元

1999年达30亿美元

新药设计的研究方法

首先这里面是先导化合物的发现

先导化合物具有一定生物性活性

可以进行结构改造的化合物

先导化合物的发现为寻求新的先导化合物

采用的方法是类型衍化

先导化合物优化（lead optimization）

寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物

下面我们看一下新药临床前初筛程序

首先是 化合物 初步药效学筛选

进入动物体外组织/神经化学作用与体内活性筛选

确证生物活性 选择性评价 对病理模型的体内实验

确证药理活性 发现毒理学范围

进入新药筛选网络

2、新药开发过程-临床研究

临床试验（或临床验证）

获得 NDA（new drug approval）

它们分为几个阶段

Phase I: 20－30例健康受试者

研究的目的是要获得药物毒性

和药物动力学参数

Phase II: 不少于100例典型患者

主要是评价药物的药效特点

Phase III: 不少于300例患者

它的评价是药物扩大患者疗效情况

另外是进入上市后研究 临床药理

一类试生产期，Phase IV: >2000例

患者里面来进行这个实验

下面我们看一下新药研究与开发各个阶段的价值贡献

他是有区别的

新药研究我们可以看出来它分为几个不同阶段

新药研究当中新药研究与开发

各个阶段的贡献值我们说是有区别的

发现与优化这个阶段时间大概相当于5年

但贡献值只占10%

第二个阶段是临床前研究这个阶段

临床前研究这个阶段时间大概3年

但贡献值超过40%

第三个阶段是临床前研究这个阶段

那么时间耗时大概6年

贡献值超过40%左右

所以我们看出来在各个阶段最重要的是两个阶段

一个是临床性研究 一个是临床研究

下面我们介绍一下第三个问题先导化合物的发现

我们说先导化合物的发现有一下几个方面

1、从天然资源里面获得

2、以现有的药物为基础获得

3、用活性内源性物质来获得

4、利用组合化学和高通量筛选来获得

首先我们看一下

从天然资源得到先导化合物

1、 植物成份作先导化合物

有哪些呢

比如说从中药青蒿中分离抗疟有效成分青蒿素

为新型结构的倍半萜过氧化物

它对 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用

青蒿素为机构基础对它进行结构优化

发现了蒿甲醚（Artemether）

青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）

疗效比青蒿素高5倍 且毒性比青蒿素低

2、以现有的药物作为先导物

来发现新药

用药物的副作用开发新药

副作用开发新药

从磺胺里面开发出两类药物

一个是降糖的磺酰尿类的降糖药

另外一类是噻嗪类的利尿药

从药物副作用当中开发新药

这里面典型例子

从磺胺的副作用得到新药

从磺胺药物可以得到噻嗪类的利尿药

以及磺酰尿类的降糖药

2. 药物代谢研究得到新药

比如说从氨啶结构寻求它的

以氨啶这个结构为先导化合物

最后发现两种具有催眠作用的物质

这两种物质都是它的体内代谢物质

代谢衍生物 比如说奥沙西泮与替马西泮

下面是第二种通过药物代谢研究得到新药的

那么以地西泮 氨啶为先导化合物

通过研究它的活性代谢产物

发现了两种具有镇静催眠作用的药物

一个是奥沙西泮 一个是替马西泮

以突破性药物作先导

近年来随着生理生化机制的了解

得到了一些疾病治疗的突破性的药物不仅在医疗效果中

也在医药市场上取得了较大的成功

原型药物（Prototype Drug）

随之出现了大量的“Me-too”药物

什么是“Me-too”药物？

特指具有自己知识产权的药物

其药效和同类的突破性的药物相当

以现有的药物为先导物进行研究

避开“专利”药物的产权保护的新药研究

“Me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义

“Me-too” 研究要点是什么？

主要是找到不受专利保护的相似的化学结构

有时还可能得到比原“突破性”药物活性更好

或有药代动力学特色的药物

如以奥美拉唑为先导化合物研制出兰索拉唑

这个典型的代表

4、用活性内源性物质作先导化合物

人体被化学信使所控制

生理介质或神经递质

每个信使都具各特殊的功能

在其作用的特定部位被识别

例如以异丙肾上腺素为先导物

最终开发出β-受体阻滞剂普萘诺尔

3、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物

组合化学

在1980年初 新药研究重要的思路

组合化学对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库

进行同步的合成和筛选

将一些基本小分子

通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合

如氨基酸、核苷酸、单糖等

得到大量具有结构多样性的特征分子被称“非合理药物设计”

其研究策略完全不同于合理药物设计

高通量筛选

做药物作用的靶标酶、受体、离子通道等

可纯化鉴定建立分子

细胞水平的高特异性的体外筛选模型

灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选

自动化操作系统

可以实现大数量、快速、微剂量的筛选

通过组合化学与高通量筛选

构建大量不同结构的化合物库

不进行混合物的分离

通过高通量筛选

找出其中具有生物活性的化合物

再确定活性化合物的结构

对无活性的化合物不做分离

结构确证节约大量的人力物力

四、先导化合物的优化方法

采用生物电子等排体进行替换

生物电子等排体

第二种是采用前药设计策略

第三种是采用软药设计策略

第四种是定量构效关系研究

采用生物电子等排体进行替换

元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等

它们的理化性质亦相似

扩大到外层电子数相等的原子、离子

或分子“生物电子等排体”具有相似的物理和化学性质

又能产生相似的生物活性的相同价键的基团

有时这也被称作非经典的电子等排体

利用生物电子电子等排体对先导化合物当中的

某一个基团逐个进行替换得到

一系列的新化合物

对得到的化合物

进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物

2、前药设计

如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物

在体外没有或很少有活性在生物体或人体内

通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时

称原来的药物为母体药物（Parent Drug）

修饰后得到的化合物为前体药物 简称前药（Prodrug）

前药研究的目的

使先导化合物的药代动力学性质得到改善

增加药物的代谢稳定性

提高作用活性（拼合设计）及选择性

消除药物的副作用或毒性以及不适气味

最后呢适应剂型的需要

2.增加药物的体内代谢稳定性

羧苄青霉素对胃酸不稳定

易被胃酸分解失效

侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定

可供口服 改善吸收

雌二醇在体内迅速代谢

作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯

不溶于水成延效制剂可在体内缓慢水解

释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周

提高药物作用的选择性及疗效

可以在药物分子上引入一个载体

使药物能转运到靶组织细胞部位

通过酶的作用或化学环境的差异

使前药在该组织部位分解

释放出母体药物来 以达到治疗目的

例如以氮芥为先导化合物

设计合成磷雌氮芥与苯丁酸氮芥

3、改善药物在特定部位的释放

脑组织靶向性前药

为了增加药物向中枢神经系统的转运和浓集

Nicholas Bodor利用Ｎ－甲基－二氢吡啶转运系统作为载体

制成中枢神经药物的前药-脑靶向性化学递释系统

脑靶向性前药设计策略在改进药物如多巴胺

叠氮胸苷、苯妥因钠中枢作用选择性上取得较好效果

3、软药设计

“软药” （soft drug）容易代谢失活的药物

使药物在完成治疗作用后

按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解

失活并迅速排出体外

软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用

4、定量构效关系研究

一般的构效关系的研究根据同类药物的结构变化

讨论活性变化的有无或趋势

定量构效关系

用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化

生物活性参数

生物活性参数由生物效应及相应的剂量两者来表示

分为定性和定量两种生物活性数据

其一是化学结构参数

定量表示化合物的结构特征

分为电性参数、立体参数、疏水参数等结构参数

2、 Hansch方程的导出

根据药物作用的大小的两个决定因素

1、到达受体表面药物的浓度

2、到达受体表面药物的浓度由脂水分配系数logP决定

2、药物与受体的亲和力及药物的内在活性

可以推导出

Hansch方程

五、3D-QSAR

已具有X-射线结晶学数据的酶

可通过计算机显示三维结构把抑制剂

或底物与酶的活性部位结合以分子结合的图形

与定量构效关系的研究相结合

一般采用化合物周围的静电场

范德华力场、氢键场和疏水场的空间分布

作为化合物结构描述变量Distance Geometry

5、计算机辅助药物设计（CADD）

定量构效关系是上个世纪六十年代计算机

与生物科学结合的一个产物

它极大地推动了新药设计的发展

随着计算机与生物科学的长足进步

计算机辅助药物设计应运而生新药设计进入全新的阶段

CADD：利用计算机的计算、逻辑判断

和图形显示等功能进行合理药物设计

CADD 药物上市成功的一些例子

主要有Merck Sharp&Dohme(UK)研制的

多佐拉米（Dorzolamid）

Roche(UK)研制的沙奎那韦（Saquinavir）

以及Biota(Australia)/GSK (UK)研制的

扎那米韦（Zanamivir）

和Novartis(Basel)研制的甲磺酸伊马替尼（Gleevec）

这些药物是采用CADD 药物设计成功研制的一些例子

以上我们介绍了新药设计的原理和方法

相关的进一步的资料大家可以参见推荐的参考书籍

这节课的内容就讲到这里

谢谢大家