血管紧张素转化酶抑制剂在线视频

好下面我们介绍一下第三节

血管紧张素转化酶抑制剂

以及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

首先我们看一下血压升高的肾素-血管紧张素-醛固酮机理

肝脏能产生一种没有活性的物质

叫做血管紧张素原

释放到血液里面以后

它能被肾脏血管细胞产生的肾素分解

血管紧张素Ⅰ 它是一个实态的化合物

进一步的血管紧张素Ⅰ

在肺细胞产生的血管紧张素转化酶作用下

能够形成血管紧张素Ⅱ

后者呢 通过激动血管紧张素Ⅱ受体（AT）

产生明显生理活性

它能够使外周的动脉收缩

阻力增加

同时使肾上腺皮质醛固酮分泌增加

导致水-钠潴留

引起血压升高

该条件引起血压升高的机理被称为

肾素—血管紧张素-醛固酮（RAS）机制

在该通路不同阶级上阻滞某些活性物质

都可达到降压目的

1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）

通过抑制ACEI 使AngⅡ合成受阻

内源性AngⅡ减少血管舒张 血压下降

2、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 通过阻滞AngⅡ受体

引起的生理作用 使血管扩张 血压下降

两类药物均能有效降低血压

均为目前临床应用的一线抗高血压药

下面我们介绍第二点血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)

首先我们看一下发展与结构类型

1971年 Ferreira年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化

出降压活性多肽 替普罗肽(Teprotide）

分离之后在类似物研究发现蛇毒多肽中凡是C端为

Leu-Pro-Pro, Trp-Ala-Pro结构均有抑制ACE活性

从而推测多肽C端脯氨酸,Pro可能是活性产生的必要基团

进一步研究发现血管紧张素转化酶（ACE）水解 AngⅠ C 端的2肽

与羧肽酶A功能相似 羧肽酶A是含Zn2+的酶

因此推测ACE与羧肽酶A底物的结构可能相似

进一步的

羧肽酶A专属性抑制剂R-2-苄基琥珀酸

与血管紧张素转化酶抑制活性多肽C端结构脯氨酸的结构特点

采用结构拼合方法

设计琥珀酰脯氨酸

研究发现该ACE抑制效果

虽然比较弱

但进一步的修饰发现在脯氨酸2-位引入CH3

得到了D-甲基琥珀酰脯氨酸

ACE抑制效果增强15-20倍 Ondetti

进一步的Ondetti用对Zn2+亲和力更大的-SH取代-COOH

D-3-巯基-2-甲基丙酰脯氨酸

卡托普利 Captopril

活性研究发现它的ACE抑制效果增强1000倍

远远强于替普罗肽(Teprotide）

第二点我们看一下卡托普利的结构改造

卡托普利抑制ACE活生较强 并可口服

适于不同类型原发性高血压治疗 副作用较少

但其运用中少数患者出现皮疹 味觉消失和蛋白尿

这种情况呢

与结构中巯基有关系

因此呢 药物化学家对其进行结构改造

得到非巯基化合物

我们看一下

第一个呢是酯类化合物

此代表药物主要是依那普利 Enalapril 赖洛普利 Lisinopril

其中依纳普利降压活性比卡托普利强作用时间较长

皮疹及味觉丧失发生率较低 其属前药

( 2 )硫酯类化合物-阿拉普利 (Alacepril)

阿拉普利为卡托普利的前药 体外活性低于卡托普利

但体内活性相当 副作用降低

（3）次膦酸酯类化合物

福辛普利 Fosinpril 福辛普利拉 Fosinprila

其中福辛普利拉 Fosinprila

是一前药 需水解为次膦酸的福辛普利拉才可起效

同时结构里面含膦酰基结构

以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合

在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄

如肾功能不佳 在肝代谢

反之肝功能不佳 在肾脏代谢

所以 无蓄积毒性

下面我们看一下血管紧张素转化酶结合特点

ACE是一种含Zn2+的蛋白质 Zn2+位于酶活性中心

Captopril与ACE结合遵循“四点”结合模式

首先α-甲基丙酰基与受体必须结合位点(c)产生疏水引力结合

其次是脯氨酸吡咯环与受体必须结合位点(a) 产生疏水引力结合

其次

是脯氨酸羧基与ACE末端正电中心产生静电引力结合

最后是巯基与必须结合位点的Zn2+产生离子偶极引力结合

下面我们介绍一下典型药物-卡托普利captopril

结构、命名

它的化学命名是

1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基] -L-脯氨酸

它的商品名称是开博通 巯甲丙脯酸

它的性质表现为几个方面

（1）易氧化：其水溶液则可发生氧化反应

巯基双分子氧化为二硫化物 该氧化过程受pH

金属离子及溶液浓度影响

（2）成酯与活性关系 研究发现将-SH酯化后形成前药

整体药物脂溶性增加 有利吸收 不良反应降低

（3）取代基与活性关系

脯氨酸吡咯环3-位上引入亲脂性基团可增强活性

延长作用时间

最后是临床用途

卡托普利治疗高血压和充血性心力衰竭

可使冠状动脉血液量

及心功能明显改善

除具有良好降压作用外

对治疗无效的心源性休克

及心脏手术后的低排有明显的改善效果