抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物在线视频

同学们大家好

本次课和大家一起学习抗肿瘤植物药

随着人口老龄化的加重

环境污染的加剧

和人们工作压力的增加

恶性肿瘤患者人数也逐年增加

恶性肿瘤是一类非常复杂的疾病

与遗传

生活方式和生活环境

等因素密切相关

已成为仅次于心血管疾病的

第二大类疾病

从植物中寻找抗肿瘤药物

是国内外抗肿瘤药物研究的

重要研究方向

天然产物也一直是发现新药

和药物先导化合物的重要途径之一

很多抗癌药物都是直接

或间接来源于天然产物

20世纪60年代

自长春花植物中发现

抗瘤新药长春碱与长春新碱以来

从植物中探索抗癌新药

已是许多科学家热衷的研究方向

90年代紫杉醇的发现更促进了此类研究

下面我们从以下四个方面

来学习抗肿瘤植物药

第一类

喜树碱类

喜树碱是Wall等科学家

从中国喜树中分离得到的一种天然生物碱

于1966年鉴定了其结构

其结构特点为

母体结构是一个五环相并的刚性结构

所谓刚性结构

是指五个环处于同一个平面

是指五个环处于同一个平面

其中A环与B环构成喹啉环

C为吡咯环

D为吡啶酮环

E环为一个α-羟基内酯环

20位为S构型的手性碳

分子结构中

1位和4位分别含一个N原子

但碱性均较弱

不能与酸形成稳定的盐

20世纪六七十年代

在发现喜树碱后

其强大的活性使人们很快

将其推上临床研究

但其溶解度很小

为此将其内酯环打开

制成羧酸钠盐形式

以增大溶解性

但临床实验发现

其钠盐会产生骨髓抑制

和严重出血性膀胱炎

于1972年终止其Ⅱ期临床研究

而后研究表明

以钠盐形式给药是一个严重错误

虽然开环增加了喜树碱溶解度

但开环产物活性不到内酯形式的1/10

而且在体内更易与血浆蛋白结合

从而需要加大用药量

造成副作用增加

喜树碱结构确定后

其强大抗肿瘤活性使人们

不断对其进行结构修饰与构效关系研究

致力于发现高效

低毒

水溶性好化合物

特别是80年代中期

发现其作用靶点为拓扑异构酶I以后

合成了若干优异的喜树碱结构衍生物

如伊立替康

拓扑替康等

喜树碱类药物具有较强的细胞毒性

目前临床上用于消化道肿瘤

肝癌

膀胱癌和白血病等恶性肿瘤的治疗

第二类

长春碱类

长春碱来源于马达加斯加岛上的长春花

上世纪四五十年代

加拿大的研究人员在寻找降糖药物时

偶然发现长春花提取物

可以导致动物白细胞减少

进一步研究提取出了长春碱

和长春新碱两个化合物

并证实了其抗肿瘤作用

1964年

美国礼来公司上市了第一个

长春碱类药物

长春新碱

主要用于急性少儿白血病

之后又上市了长春地辛

长春瑞宾等药物

长春碱类药物由卡兰他丁

和维妥宁两部分通过碳碳键连接

分子结构中含有九个手性碳原子

B环中的甲氨基和B’环中

的仲氨基碱性很弱

不能与酸成盐

E环和D’环中的叔胺原子碱性较强

可以和酸成盐

第三类

紫杉醇类

该类药物是抗肿瘤植物药中药效最强

使用最广泛

市场占有率最大的一类

因此本次课主要介绍该类药物

首先

让我们一起来了解

紫杉醇类药物的发展历程

1958年美国农业部和

国家癌症研究所开始从植物里

提取筛选抗肿瘤药物

1963年发现红豆杉的树皮粗

提取物具有抗肿瘤作用

1971年公布了紫杉醇的分子结构

1979年阐明了紫杉醇抑制微管解聚

从而阻止细胞有丝分裂的作用机制

1983-1987年开展了第一期临床试验

1987年-1989年完成了第二期临床试验

1990年进入第三期临床实验

1992年美国FDA批准紫杉醇上市

1994年美国FDA批准紫杉醇

用于乳腺癌一线治疗

同年该药在我国上市

紫杉醇的基本骨架是含䓬酮的三环二萜

分子中含有12个手性碳原子

3个游离羟基

其中C-1位空间位阻大

反应活性低不易修饰

C-7位和C-2’位反应活性较大可修饰

含有三个酯基

其中C-2位和C-4位酰基为必需基团

去掉后活性基本消失

C-10位酰基可以进行修饰

肿瘤的发生过程其实

就是细胞无限增殖的过程

而细胞增殖源于有丝分裂

有丝分裂过程又必须

有完整的纺锤体才能顺利进行

正常情况下微管蛋白

和微管处于聚合和解聚的

动态平衡状态

但是当我们使用紫杉醇后

紫杉醇会与β-微管蛋白亚单位结合

促使微管蛋白聚合成微管

同时抑制所形成微管的解聚

从而导致微管束的排列异常

形成星状体

使细胞在有丝分裂时

不能形成正常的有丝分裂纺锤体

从而抑制了细胞分裂和增殖

导致细胞死亡

紫杉醇是将红豆杉的干燥树皮

树叶

树根等用有机溶剂浸提后经过浓缩

萃取

柱层析

结晶等工序得到的无臭白色结晶性粉末

本品难溶于水

可溶于氯仿

乙醇等有机溶剂

紫杉醇在pH4-8稳定

pH>8易分解

特定条件下可被氧化

但极难还原

虽然紫杉醇具有非常好的抗肿瘤活性

但其在使用过程中存在两个重要问题

一是水溶性差

1升水大约能溶解0.03克紫杉醇

因此口服生物利用度低

难以制成合适制剂

二是在植物中含量很低

每提取1千克紫杉醇

大约需要10吨树皮

相当于一两千棵树的量

且紫杉生长缓慢

使得来源受限

为了解决水溶性差的问题

我们可以对紫杉醇或

紫杉醇类似物进行结构修饰

例如结构改造得到的

多西他赛就增大了水溶性

提高了生物利用度

另外还可以通过开发合适的

剂型来提高生物利用度

例如使用聚环氧化蓖麻油

和乙醇来溶解

或是制备成脂质体

白蛋白结合体等

为解决原料受限的问题

我们可以提取类似物进行半合成

或是采用植物组织细胞培养

真菌发酵等生物工程手段

例如

现在使用的紫杉醇及其衍生物

大都是以浆果紫衫的新鲜叶子中

提取得到的10-去乙酰巴卡亭Ⅲ来合成

紫杉醇为广谱抗肿瘤药物

对大多数实体瘤有效

可用于10余种肿瘤的治疗

主要临床应用包含以下几个方面

一

与铂制剂联合应用治疗卵巢癌

二

常规治疗失败后的转移性乳腺癌的治疗

三

非小细胞肺癌患者的一线治疗

四

与阿霉素

环磷酰胺联合治疗结节阳性乳腺癌

五

艾滋病相关性的卡氏肉瘤的二线治疗

紫杉醇的不良反应主要包括以下几类

过敏反应

发生率约为40%

包括支气管痉挛引起的呼吸困难

荨麻疹

低血压以及面部潮红和皮疹等

可使用激素

抗组胺药物进行预处理

使用过程中发生过敏反应

应立即停药并给以适当处理

二

骨髓抑制作用

主要表现为白细胞减少

通常发生于治疗后8~10日

白细胞减少为非累积性的

紫杉醇造成的白细胞减少

可给予粒细胞集落刺激因子

等辅助治疗进行纠正

三

神经毒性反应

紫杉醇可引起末梢神经病变

最常见为手指脚趾麻木

症状的严重程度随剂量增加而加重

四

心血管毒性

常见一过性心动过速和低血压

也可发生心动过缓或传导阻滞

大多数心血管系统的

不良反应是无症状的

不需要任何治疗

但对于患有严重房室传导障碍

或心功能不全的用药患者

须进行持续性心脏监护

五

胃肠道反应

常见胃肠道反应为恶心

呕吐

另有食欲减退

腹痛

腹泻等

六

肝脏毒性

表现为胆红素升高

碱性磷酸酶升高以及

丙氨酸转氨酶升高等

除此以外

还有脱发

关节疼痛等不良反应

最后是紫杉醇的构型关系

R1位为-H

-OH

β-构型

活性均降低

为亲酯亲水基团均有活性

该位置进行大的结构修饰

对化合物活性影响小

3’位芳基或相应基团为必需结构

用环己烷

苯环

芳杂环

苯基多芳环取代

均有活性

用-H

-CH3取代无活性

2’位成酯后体内有活性

体外无活性

可制成前药

β-构型活性降低

用H

F

甲氧基进行取代

失去活性

2位苯甲酰氧基为必需基团

用-OH取代活性大大降低

D环开环无活性

但去除D环有活性

7位制成氨基酯

酯

异构体或去除氧

均有活性

可制成前药

9位酮羰基还原为α-羟基

有活性

R2位为-OH

酯

-CH3或者去氧

有活性

A环缩环或开环

活性降低或丧失

碳11

12位烯烃键改造对活性影响不大

本次课的主要知识点是紫杉醇的结构特点

作用机制

临床应用和构效关系

希望同学们课后及时复习