局部麻醉药在线视频

同学们

今天我们学习外周神经系统药物中的局部麻醉药

那么在学习局部麻醉药之前

我们先了解一下局部麻醉药的定义

局部麻醉药是指

能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物

按照结构分为酯类 酰胺类 氨基醚类

氨基酮类 氨基甲酸酯类 脒类

今天我们主要学习的内容是掌握酯类

酰胺类

并对氨基酮类的局部麻醉药有一个大概的了解

局麻药因其在口腔临床

眼科和外科手术中暂时解除疼痛

因此有普遍而重要的应用价值

在临床主要应用于表面麻醉 浸润麻醉和腰麻

局麻药的主要不良反应包括

中枢神经系统抑制和心血管系统抑制

具体表现为 如果药量过大可引起昏迷

呼吸抑制 最终导致死亡

或者抑制房室传导 出现心跳骤停

接下来我们学习本节课的重点内容酯类局麻药

那么众所周知 要构成一个酯包括两个部分

羧酸和醇 而构成酯类局麻药的两部分分别是

芳香酸和氨基醇

盐酸普鲁卡因是酯类局麻药的代表性药物

普鲁卡因是对天然生物碱可卡因

进行结构改造得到的

可卡因于1884年正式用于临床

由于其毒性较强 成瘾性和水溶液不稳定等缺点

因此进行结构改造

以及寻找更好的局部麻醉药

最初的策略是将复杂天然化合物

进行降解以寻找基本药效团

但是可卡因分子的降解产物爱康宁

苯甲酸和甲醇均不具有局麻作用

说明可卡因分子中两个酯键

在发挥局麻活性中最少有一个酯键不可或缺占据重要地位

后从爪哇古柯树中分离出的生物碱

托哌可卡因 它与可卡因分子很像 不存在羧酸甲基酯

却具有较强的局麻作用

托哌可卡因具有局麻活性 提示可卡因分子中甲氧羰基

并非可卡因发挥局麻活性所必须的基团

因此可卡因结构改造可简化为

对托哌卡因的结构修饰

在托哌卡因的结构基础上

打开四氢吡咯环

保留苯甲酸酯结构

得到α-优卡因和β-优卡因

α-优卡因和β-优卡因 均有局麻作用

由此说明托哌卡因分子中

莨菪烷双环结构不是活性所必须的结构

在认识到可卡因分子中苯甲酸酯的

重要性后

开始了苯甲酸酯类局麻作用研究

并首先证实对氨基苯甲酸乙酯

也就是苯佐卡因 具有局麻作用

此发现的重要性在于

启示研究局麻药可以完全抛开可卡因结构

由于氨基苯甲酸酯类化合物溶解度较小

不能注射 而其盐酸盐则酸性太强不能运用

为克服此缺点

合成了一系列的氨基苯甲酸酯和氨代烷基酯

最终于1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因

普鲁卡因的发现过程启示

简化天然产物的结构是寻找新药的一条途径

我们来看普洛卡因的结构 盐酸普鲁卡因化学名是

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐

又名盐酸盐酸奴佛卡因

接下来我们学习盐酸普鲁卡因的物理性质

和绝大多数盐酸盐性质类似

盐酸普鲁卡因也是白色结晶或结晶性粉末

无臭 味微苦 易溶于水

略溶于乙醇微溶于氯仿

我们从它的化学结构出发

研究盐酸普鲁卡因的化学性质

Procaine含芳伯氨基显芳香第一胺类反应

芳香第一胺类反应 主要有三条核心

第一具有碱性 第二具有还原性

可以被氧化 氧化成硝基

可以发生重氮化-耦合反应

重氮化-耦合反应也常用于芳香第一胺类这样一个鉴别法

化学结构中含有酯基 易水解

水解后麻醉作用消失

普鲁卡因在体内主要通过假性胆碱酯酶水解代谢

代谢产物为对氨基苯甲酸和2-（二乙氨基）乙醇

其中对氨基苯甲酸是造成过敏的主要原因

普鲁卡因在临床主要应用于腰麻

局部浸润麻醉 局部封闭治疗

蛛网膜下腔阻滞

因为脂溶性较差 不能用于表面麻醉

对Procaine易水解易氧化性加以改善

增强并延长其局麻作用

代表性药物为苯环上引入吸电子基氯原子

形成氯普鲁卡因

因为电性效应的影响 酯键水解减弱

因此氯普鲁卡因的局麻作用是普鲁卡因的2倍

苯环上取代基变化—氯普鲁卡因

将普鲁卡因分子中酯键的氧利用生物电子等排原理替换成硫

变为硫酯 形成硫卡因

因为脂溶性的增加 起效时间缩短

局麻活性增强 但是毒性也相应增加

氨烷基侧链发生引入大空间位阻的基团

得到海克卡因

因为立体效应的影响

酯键水解减弱 局麻活性增强

接下来我们学习酰胺类局部麻醉药

在前述酯类局麻药中

一个芳香酸通过酯键连结一个含氮侧链

用酰胺键来代替酯键

并将胺基和羰基的位置互换

使氮原子连接在芳环上

羰基为侧链一部分

就构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构

Lidocaine的发现源于人们对生物碱

芦竹碱（gramine）的化学结构研究

盐酸利多卡因用作局部麻醉药

还可静脉注射用于治疗室性心动过速

和频发室性早搏

是治疗室性心律失常

和强心苷中毒引起的心律失常的首选药物

还可用于顽固性癫痫

功能性眩晕症以及各种疼痛的治疗

盐酸利多卡因局麻作用是盐酸普鲁卡因的2~9倍

作用快 穿透力强

维持时间长 毒性相对较大

我们可以研究这两个药物的基本结构

从结构出发 我们发现两个原因

第一 利多卡因基本功能键是酰胺键

普鲁卡因是酯键 酰胺键本身比酯键稳定

第二 利多卡因酰胺键苯环相邻位置有两个甲基

增加了酰胺键水解的空间位阻

氨基酮类局麻药代表药物是盐酸达克罗宁

达克罗宁表面麻醉作用强 显效快

只用于表面麻醉

主用于皮肤镇痛止痒及粘膜麻醉

局麻药的活性 时效影响因素

脂溶性增大的药物

局麻作用与毒性均增强

中间部分稳定 如酰胺类

中间部分邻位有空间位阻的不易断裂的药物

时效延长

局麻药结构类型很多

但归纳起来其结构主要包括三个部分

亲脂性部分 亲水性部分以及中间连接部分

我们从这三个方面具体看一下

亲脂部分 可改变范围较大

可为芳烃基或其电子等排体

对理化性质影响变化较大

影响作用强度为

苯环>吡咯环>噻酚环>呋喃环

为苯环时

邻对位给电子基因利于两性离子形成

活性增加

中间联结部分决定药物稳定性

局麻作用时间长短次序为

酯键<硫酯<酰胺<酮类

这也就是酮类的稳定性要比酰胺键 硫酯比酯键要强

稳定性决定了局麻作用的时间长短

亲水部分中氨基可为仲胺或叔胺

以叔胺、杂环胺最常见

烷基大小以2-3个原子长度的局麻药作用最强

>8时刺激作用较强

杂环胺中以六氢吡啶作用最强

好了 局麻药我们就学习到这里

这节课主要的重点内容就是

酯类局麻药 盐酸普鲁卡因

酰胺类局部麻醉药 盐酸利多卡因

这两个药物的结构

以及针对这两个药物进行的一个结构衍生化研究

它的构架关系研究