磺胺类抗菌药1在线视频

各位同学大家好

我们今天学习第九章化学治疗药

那么什么是化学治疗药呢？

化学治疗药原意是指

用化学药物来治疗微生物感染疾病的药物

那么它源于十七世纪

用金鸡纳树皮的提取物来治疗疟疾

用土根皮提取物治疗阿米巴肠炎

到上个世纪也就是二十世纪发现

砷凡纳明可以治疗原虫感染

百浪多息动物实验发现能够治疗肺炎

那么这就开创了我们化学治疗的新时代

到目前

那么大家都知道治疗微生物感染的药物还有一类很重要的药物

那就是抗生素

所以我们今天讲的化学治疗药物是指

抗生素以外的的其他用于治疗微生物感染的药物

除了微生物感染的极大的化学治疗药物

我们往往要冠以前缀以与抗生素相区别

比如说肿瘤化疗药 糖尿病化疗药

今天我们学习第一节磺胺类药物及抗菌增效剂

首先我们学习磺胺类药物的历史地位

第一磺胺类药物的发现开创了化学治疗的新纪元

从而使死亡率很高的细菌性传染性疾病得到控制

磺胺类药物从发现 应用到作用机制学说的建立

只有短短十几年的时间

第二 作用机制的阐明

开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径

代谢拮抗的理念目前

在我们药物化学的发展都是起到很重要的作用

包括我们后面学习的抗疟疾药物

抗肿瘤药物都应用了代谢拮抗的概念

第二 磺胺类药物的发现

磺胺类药物的发现始于

1932年Domagk发现百浪多息对链球菌

和葡萄球菌有很好的抑制作用

那么研究它的结构发现

实际上

百浪多息是当时制造染料的一个偶氮中间体

但是它具有水溶性小 毒性大的特点

所以人们为了改造它 又得到了可溶性的白浪多息

那么百浪多息真正发生药效基团的基本结构是什么呢？

人们当然想到了偶氮基团是不是药效集团

但是有几个现象是与它相违背的

第一 如果偶氮化合物没有磺酰胺基

那么它是没有效的

第二 就是具有磺酰胺基的偶氮化合物在体外是没效的

而是到体内才有抑菌作用

然后我们从病人的尿中分离得到了对乙酰氨基苯磺酰胺

所以我们就想到了

对乙酰氨基苯磺酰胺是不是该类药物的药效基团呢？

但是大家都知道

乙酰化反应在体内是一个常见的反应

所以我们化学家就认为那么它是偶氮染料

百浪多息代谢成了对氨基苯磺酰胺

所以到了今天我们就知道了

它的基本结构是对氨基苯磺酰胺

实际上就是我们今天磺胺的简称

对氨基苯磺酰胺我们通过实验

在体内体外发现都有抑菌作用

并且这个药物我们早就在1908年就已经合成了

第三 发展 首先 第一个阶段

到1946年 我们合成了五千五百余种磺胺类化合物

其中有二十多个运用于临床

在第一阶段比较有名的药物是

磺胺醋酰 磺胺嘧啶 磺胺噻唑

那么建立了磺胺类药物的作用机制

这是我们第一阶段代表性的药物

那么其中磺胺嘧啶目前还在临床上运用

磺胺醋酰部分药物作为外用药物

第二阶段 抗生素的出现

那么我们都知道磺胺类药物是上个世纪三十年代出现

抗生素是四十年代出现

所以就影响了磺胺类药物的研究

但是我们磺胺类药物仍然没有止步

我们得到了长效的和中效的药物

比如说磺胺甲基异恶唑

也就是我们经常讲的SMZ

它的半衰期可以长达十一个小时

目前虽然因为抗生素的出现冲击了它的地位

但是我们也取得了一些新的进展

比如说磺胺乙基胞嘧啶

那么它具有易吸收 活性高 溶解度大的特点

另外还有一个药物叫柳氮磺胺吡啶

那么它用于慢性 溃疡性的结肠炎

磺胺类药物还有一个更大的发展

也就是一个偶然性的发现

我们从它的副作用发现了一个新药

主要发现经常服用这个磺胺类药物的病人老是上厕所

所以我们得到了氢氯噻嗪为代表的磺胺类利尿药

另外曾经也发生过惨痛的事件

有一个病人长期服用磺胺类药物后死了

然后进行尸检的时候发现他的血糖比较低

是低血糖休克而死亡

最后我们得到了磺酰脲类的降血糖药物

第四 磺胺类药的作用机制

那么关于它的作用机制的学说

比较有名的是Wood-fields学说

他认为能够与细菌生长所必需的

对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗

那么这是对氨基苯甲酸的结构

它干扰了细菌酶系统对对氨基苯甲酸的利用

那么对氨基苯甲酸是叶酸的组成部分

而叶酸是微生物生长所必需的物质

它构成了体内叶酸辅酶的基本原料

那么这是叶酸的基本结构

那么磺胺类药物进入体内以后

它就替代了对氨基苯甲酸

从而形成了伪的生物大分子

从而抑制了细菌的生物合成

这实际上就是一种竞争性的拮抗

为什么磺胺类药物能与

对氨基苯甲酸产生竞争性拮抗呢？

主要是因为它的分子大小

和电荷分布极为相似的缘故

那么细菌能够抑制

那么对哺乳动物有没有影响呢？

这就涉及到了选择性的问题

磺胺类药物不影响人体的叶酸代谢

那么人体作为微生物的宿主

它可以从食物中摄取二氢叶酸

而维生素对磺胺类药物是比较敏感的

所以微生物都要靠自身合成二氢叶酸

一旦叶酸的代谢受阻

生命就不能延续

所以磺胺类药物对细菌能够起到很好的抑制作用

而对宿主没有多大的影响

这里我们还要对代谢拮抗进行一个重点的总结

代谢拮抗是总结磺胺类药物作用机制

而发现的一个原理

那么什么叫代谢拮抗呢？

这里给一个名词解释

它的名词解释就是与生物体内基本代谢物的结构

有某种程度相似的化合物

使与基本代谢物竞争性

或者干扰基本代谢物的被利用

或者参与生物大分子的合成之中

形成伪生物大分子

从而导致致死合成影响细胞的生长

这就叫代谢拮抗

目前代谢拮抗的设计理念已经

运到了药物化学的各个方面

比如说抗菌呀 抗疟呀 抗肿瘤药物

往往采用生物电子等排的原理

那么生物电子等排原理在我们的有关章节已经讲述

第五 磺胺类药物的构效关系

这是磺胺类药物的基本的结构通式

也就是它的基本的结构式 对氨基苯磺酰胺

从这个基本结构式我们就可以总结出它的构效关系

对氨基苯磺酰胺

所以我们的氨基与磺酰胺基必须处在对位

言下之意就是如果它们处于邻位

或者间位是没有抑菌作用的

这是构效关系的第一点

第二点 为什么苯环上面没有取代基？

也就是如果在苯环上面引入其他的基团

那么活性降低 或者说丧失

还有为什么是苯环

也就是说 意味着其它的芳香性结构

那么也是没有活性或者说活性丧失的

这是构效关系的第二点

第三 磺酰胺为什么有一个氢

也就是它只有一个取代

那么也就是单取代

这是活性必须的

吸电子基团使活性增强

可以是酰基或者杂环取代

比如嘧啶基 噻唑基

所以我们得到了磺胺嘧啶 磺胺噻唑

如果是双取代也就是两个都被取代的话

活性是没有的

这是我们构效关系的第三点

第四 磺酰胺基对位是一个氨基

或者说有潜在活性的游离氨基

那么也就是说 要么是一个氨基

要么像百浪多息是个偶氮基团

它能够在我们体内变成芳伯氨基

也就是这个芳伯氨基

或者潜在的芳伯氨基是活性必须的

这是构效关系的第四点

所以构校关系大家只要掌握了它的结构通式

对氨基苯磺酰胺

那么这四点自然而然就出来了