当前课程知识点：药物化学 > 循环系统 > 血管紧张素受体拮抗剂 > 血管紧张素受体拮抗剂
下面我们看一下第二个内容
是血管紧张素II受体拮抗剂
首先是定义和作用机理
这类物质作用于RAS通路中AngⅡ受体
阻断AngⅡ与受体与该受体结合产生升压作用的药物
AngⅡ受体存在多种亚型
其中AT1型受体最具临床意义
主要分布于心 脑血管及肾脏等部位
参与心肌 平滑肌收缩 调节醛固酮分泌
AT1受体拮抗剂与ACEI相比具有作用更专一
副作用更小的特点
主要是一下两个方面是原因
（1）ACE并非RAS系统特有的酶
它也能降解非RAS系统的生物活性多肽(过敏性物质)
ACE-I同时也抑制内源性多肽的灭活
引起血管水肿干咳等副作用
（2）AT1受体拮抗剂 能特异性地作用于AngⅡ 靶点的AT1受体
而对其它酶和受体无影响
下面我们看一下发展与结构类型
1976年发现1-苯基咪唑-5-乙酸衍生物在体外
能拮抗大鼠的脉条中分离出来的AngⅡ受体
作用虽弱 但选择性较好
1988年Wong发现联苯四唑类化合物
能选择性阻滞AT1受体，从中找到
可口服选择性高的药物氯沙坦（Losartan）
其钾盐于1995年4月首次被FDA批准上市
并成为第一个非肽类选择性的AngⅡ受体拮抗剂
继氯沙坦后，已先后有几个沙坦类药物上市
其中坎地沙坦 1998年上市 缬沙坦 1996上市
依普沙坦1997上市
在这其中坎地沙坦为将-COOH制成
双酯获得的前药 提高了原药的吸收特性
及生物利用度 为长效降压药
下面我们看一下典型药物-氯沙坦（Losartan）
首先是结构、命名
它的命名 2-正丁基-4-氯-1-[[2′（1H-四唑-5-基）
[1,1′-联苯]-4-基]甲基-1H-咪唑-5-甲醇
Losartan 结构由三部份构成
我们可以看到有一个四氮唑环
联苯和咪唑环
那么咪唑环特点
是在咪唑环2位有一个正丁基 4位Cl取代
5-位有羟甲基取代
四氮唑环上1位N原子有一定酸性
可与碱成盐
它的吸收与代谢
氯沙坦口服吸收良好 不受食物影响
蛋合结合率达 99%
不能透过血脑屏障 可经肝脏产生活性代谢扩物E-3174
作用特点
第一个上市的血管紧张素II受体拮抗剂
疗效与常用的ACE抑制剂相似
具有良好的抗高血压 抗心肌肥厚 抗心衰 利尿作用
Losartan 对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性
它的用途
是能有效控制血压但无乏力 疲倦 尿酸水平增高
和深关节水肿等不良反应
对肾功能损害者亦安全有效
可改善胰岛素敏感性 对Ⅱ型糖尿病肾病具有良好作用
用药后可明显减少恶性肾病的发生
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