喹诺酮类抗菌药在线视频

各位同学 大家好！

今天我们学习化学治疗药的第二节喹诺酮类抗菌药

首先我们来看一下它的研究进展

那么喹诺酮类药物是研究氯喹的时候而发现的

根据它的发现年代以及抗菌作用的特点 分为三代

第一代是以萘啶酸、吡咯酸为代表的喹诺酮类药物

它们具有什么特点呢

第一 它具有较强的抗革兰氏阴性菌的活性

而对革兰氏阳性菌以及绿铜杆菌

也就是我们讲的铜绿假单胞菌几乎没有活性

第三个特点 它的口服吸收差、

半衰期短以及蛋白结合率高

蛋白结合率高就会对其他合用的药物造成安全性的影响

所以这也是缺陷

所以在这基础上

我们发展了第二代喹诺酮类抗菌药物

那么它是以西诺沙星以及吡哌酸为代表

它们具有什么样的结构特点呢

第一个 那么在分子结构的七位上面已经引入了哌嗪基

第二 对革兰氏阴性菌的作用比第一代喹诺酮类药物要强

第三 在抗菌谱以及要药代动力学方面优于第一代

第四 7位哌嗪基的存在 使它具有良好的组织渗透性

在大多数组织中 它的浓度大于血药浓度

那么这是我们第二代喹诺酮类药物的特点

相较于第一代

然后发展到今天 我们得到了第三代喹诺酮类药物

比如说 现在我们临床上还应用的诺氟沙星、

环丙沙星、氧氟沙星、诺氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星

大家看一下 这是它们的结构 有个什么共同特点呢

6位上面是不是都有氟原子的存在啊

然后7位上面保留了第二代哌嗪类的这样的基团

所以 第三代因为有6位氟原子

7位上面哌嗪基的存在

所以我们把它称为氟喹诺酮类

并且它的基本母核

那么就是我们现在讲的喹诺酮类

也就是我们讲的喹啉羧酸类

喹诺酮类从1962年到1978年

我们合成了十多万个化合物

其中运用于临床的有十多种最常见的

那么它的抗菌作用可以与优良的半合成头孢菌素媲美

所以 可以讲将喹诺酮类药物在我们临床上

在医药史上都是一个很重要的事件

所以我们讲化学治疗药物的时候

教材实际上是把它放在第一节的

第二 我们来看一下喹诺酮类药物的作用机制

它的作用机制实际就是

抑制了DNA螺旋酶以及拓扑异构酶4

当然 DNA螺旋酶在很多教材上面又叫拓扑异构酶2

所以大家要注意！

好 DNA螺旋酶

大家都知道DNA是高度卷紧螺旋状态存在在染色体中

那么 如果不高度卷紧的话

那么它将很难容纳在细菌的细胞壁里面

这样的话

我们细菌的细胞壁就会破裂从而导致细菌死亡

喹诺酮类药物就是抑制了DNA螺旋酶

从而抑制了细菌的生长

那么这就是喹诺酮类药物的作用机制

第三 我们介绍喹诺酮类药物的典型药物

我们以诺氟沙星为代表

诺氟沙星现在在临床上是一个常见的药物

那么它的另外一个名字又叫氟哌酸

从它的结构我们可以看到它是属于喹啉羧酸的结构

那么有一个3羧基 4羰基

也就是3羧基3羧基4酮的结构

另外 6位上面有个氟 7位上面一个哌嗪基

那么首先我们来看一下它的结构与命名

同样的对于这样的结构

我们首先确定它的基本母核

它是属于一个苯环

并上一个吡啶 称为喹啉

因为3位上面有个羧基 所以叫喹啉羧酸

那么这就是它的结构母核：3-喹啉羧酸

另外 在1位上面是不是有一个乙基

6位上面是一个氟 7位上面是一个哌嗪基

并且1位上面与苯环、喹啉环相连

然后4位上面是一个氧

所以我们的命名就是

1-乙基-6-氟-4-氧代-1 4-二氢-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸

那么 诺氟沙星具有什么样的结构特点呢

刚才实际上我们进行结构命名的时候

就已经发现了它具有

这个我们可以把它当成一个二氢吡啶

并且是1 4二氢吡啶

然后4位上面有个氧 也就是一个羰基

所以具有二氢吡啶酮的结构

然后呢 6位上面有个氟原子

7位上面有一个哌嗪基

那么它是怎么发现的呢

所以 第二方面 我们介绍一下诺氟沙星的发现

那么它来源于一个先导化合物

在1962年的时候 我们发现了萘啶酸

具有新的结构类型的一个抗菌药

我们用合成方法比用发酵的方法制备抗生素要廉价

那么我们进行定量构效关系

也就是QSAR试图在化合物的化学结构

和生物活性之间用统计数学的方法

来建立定量的函数关系

那么我们发现以喹啉酮酸为母体进行取代

那么合成在喹啉酮酸的母核上

如果1位上面是乙基

7位上面哌嗪基 6位氟的话

那么它的lg（1/MIC）MIC是最小抑菌浓度

它的预计值为6.36 那么最后合成AM715

也就是现在的诺氟沙星 发现它的实测值是6.63

也就是证明我们的定量构效关系是正确的

那么实际上就是说 我们可以讲诺氟沙星

就是靠定量构效关系的研究而研制成功的

第三 我们来看一下氟哌酸的理化性质

同样的 结构决定理化性质

因为3位上面有个羧基 所以是不是具有酸性啊

另外1位上面是一个氮

实际上这是一个叔胺 是不是就有碱性啊

另外7位上面就有一个哌嗪基 所以也是具有碱性

所以诺氟沙星也是氟哌酸是具有酸碱两性的

那么接下来我们还要谈到它的稳定性以及鉴别反应

酸碱性 刚才我们已经讲了

因为具有3位的羧基以及1位上面是一个叔胺

7位上面哌嗪基实际上也是相当于一个叔胺的结构

所以只有酸碱两性

所以氟哌酸是属于两性化合物

稳定性的研究

诺氟沙星在室温下是相对稳定的

在光照下可以分解可以检出分解产物

并且可以脱羧 因为3位上面有羧基

鉴别反应 那么主要利用叔胺反应

可与丙二酸、醋酐反应显红棕色

还有6位上面有氟 我们可以进行这个有机破坏

然后进行燃烧实验 可以得到有机氟化合物的鉴别反应

好 第四个方面 我们来看一下它的药代动力学特点

首先我们看一下吸收

诺氟沙星口服吸收迅速 一到两个小时达峰值

但是食物可延缓它的吸收

分布 体内分布较广

能够较好地进入泌尿生殖系统

保持尿中的浓度高于最小抑菌浓度

所以我们诺氟沙星可用于尿路感染

它的生物半衰期

那么这个药物的生物半衰期较长

诺氟沙星有四个小时

那么多数药物可以以8到12个小时间隔给药

因为我们讲给药间隔是生物半衰期所决定的

代谢方面来看 3位上面有羧基

那么从药物代谢的特点来讲

羧基是极性比较大的基团

所以它可以直接与我们体内的

葡萄糖醛酸结合 排出体外

另外 哌嗪环容易被代谢

代谢物的活性减少 代谢物结构差别较大

诺氟沙星大约有30%是以原药的形式由尿排出

第五 我们来看一下它的临床应用

它可以治疗敏感菌所引起的尿道、肠道等感染性疾病

第六 我们来看一下它的毒副作用

这是一个很重要的知识点

那么它可以与金属离子络合

可以与铁离子、铝离子、镁离子、钙离子结合

那为什么能够与金属离子结合呢

这毒副作用仍然是由它的结构所决定的

因为它具有3羧基4羰基这样的结构

所以它可以与金属离子进行络合

特别是注意 与钙离子络合

钙是我们骨骼生长所需要的重要的金属元素

所以一旦钙被喹诺酮类药物络合了

所以影响我们软骨的发育

所以这个要大家结合喹诺酮药物的不良反应

所以十八岁以下儿童是禁用的

第二 光毒性

光毒性大家特别注意一下

这个6位上的氟原子引入抗菌活性是大大增强

但是8位上面引入氟原子

那么它的光毒性是增强的

第三 药物的相互作用

那么主要是与细胞色素P450发生起作用

还有其他的 比如说中枢毒性

主要是与GABA受体结合

还有胃肠道反应、心脏毒性

那么胃肠道反应仍然是与羧基离不开关系

好 接下来我们再介绍一个类似的药物：

环丙沙星 那么为什么我们介绍环丙沙星

大家看一下

环丙沙星仍然具有喹啉羧酸的结构母核

也就是3位上面是个羧基 4位上面是个羰基

然后呢 6位上面是氟原子 7位上面哌嗪基

保留了三代喹诺酮药物的结构特征

那么唯一与我们前面讲的诺氟沙星

不同的地方就在于这个1位上面

诺氟沙星是一个乙基

而这个是一个环丙基 所以叫环丙沙星

所以我们记化合物要记一串而不能单独的

记一个 诺氟沙星与环丙沙星大家对照起来记忆

那么加了这个环丙基以后有什么好处呢

我们来PK一下诺氟沙星以及环丙沙星

首先抗菌谱是相似的

但是对大肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、

淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、

脆弱拟杆菌等到MIC为0.008~2ug/ml

那么最小抑菌浓度越小

意味着它的抗菌活性越高

那么它是优于同类药物以及

头孢菌素以及氨基糖苷类抗生素的

所以环丙沙星环丙基的存在实际上

在诺氟沙星是一个很大的结构改造

一个很成功的结构改造

进一步进行结构改造

那么保持对革兰氏阴性菌的高度活性

那么往往在5位上面以及8位上面取代

改善对革兰氏阳性菌的活性

增加了抗厌氧菌的活性

那么后面的氧氟沙星啊等等

都是这样进行结构改造的

那么 在这个基础上

我们总结一下第四方面

喹诺酮药物的构效关系

那么喹诺酮药物的构效关系

同样的 它是由结构通式所决定的

所以大家没必要死记这些条条框框

那我们讲的喹诺酮药物自然而然讲的是第三代

也就是我们现在临床上常用的

所以首先把氟喹诺酮药物的结构通式写出来

那么大家看一下

氮 也是1位上面

构效关系就从结构编号来开始记

第一点 氮1位上面可以是什么取代基呀

可以是烷基也可以是环烷基

那么什么活性最好呢

大家想一下 诺氟沙星是不是乙基呀

乙基活性是不是很好啊

然后环丙沙星是不是环丙基呀

所以我们第一点构效关系：

氮1位上面可以是烷基 也可以是环烷基取代

那么以谁活性最好呀

乙基、环丙基活性最好

那2位上面大家看一下有没有任何取代

所以2位上面是一般没有取代的

然后 3位上面是我们结构的必需基团

3羧基4羰基

这是喹诺酮药物活性的必需基团

所以写上去就行了

3羧基4羰基是喹诺酮药物活性必须基团

然后到5位上面

如果是氨基取代 增加抗菌活性

特别是对革兰氏阳性菌

那么活性要好 所以是扩大抗菌谱

这个是不是与我们的前面讲的

β-内酰胺类抗生素有异曲同工之妙啊

好 讲完5位呢 是不是到6位了

6位上面那么引入吸电子基团很好

谁的活性最好 为什么第三代是氟啊

所以6位上面引入氟活性是最好的

那么7位上面为什么我们总是说是哌嗪基啊

7位上面哌嗪基 活性要大大的增加

所以 7位上面的取代以哌嗪基以及二甲氨基

它们活性是最好的

那么8位上面如果引入氟原子 光毒性增加

在前面我们讲毒性的时候也讲了

那么什么时候它的抗菌活性比较好呢

一般来讲 现在我们最新的研究显示

那么引入甲氧基活性会增加

所以大家看一下 如果你掌握好了这个结构通式

要记它的构效关系 用得着记这一条一条的吗

直接就可以写出来 那么这是构效关系

好 这就是喹诺酮药物的全部内容

我们小结一下

我们重点讲了它的典型药物

诺氟沙星以及在它的基础上

做稍微的结构改造而得到了环丙沙星

第二 我们介绍了喹诺酮类药物的构效关系

第三 那么我们重点讲到了它的结构与毒性关系

特别是它们软骨组织的毒性

第四 喹诺酮药物

特别是诺氟沙星这一个发现的时候

我们重点引入了一个概念

叫定量构效关系

也就是把它的结构与活性用数学式来定量它的关系

那么这就是我们喹诺酮药物的全部内容

今天我们的课上到这儿 再见！