抗溃疡药物在线视频

同学们大家好

本次课我们一起来学习抗消化性溃疡药物

我们将从以下几个方面来进行讲解

首先让我们一起来了解一下消化性溃疡疾病

消化性溃疡主要是由胃酸

或者胃蛋白酶对自身胃壁或肠壁组织的

消化而形成慢性溃疡为特征的一种常见疾病

据统计其发病率约为10%

主要发病年龄为30-50岁

其中十二指肠溃疡约占70%

胃溃疡约占25%

复合性溃疡约占5%

其临床表现主要为规律性

上腹部疼痛和返酸嗳气等

消化性溃疡的发生与很多因素有关

我们可以将这些因素分

为保护因子和损伤因子

保护因子包括黏膜屏障

黏液

碳酸氢根

前列腺素等

损伤因子包括胃酸

胃蛋白酶

幽门螺旋杆菌

药物酒精等

其中胃酸的过量分泌是

引起消化性溃疡的主要原因

在健康人体内两者处于相对的动态平衡状态

当某些因素破坏了这一平衡机制

使保护因素降低

或者损伤因素增强

就会导致胃酸或胃蛋白酶

侵蚀黏膜而引起溃疡

临床上使用的抗溃疡药物

主要通过抑制损伤因子和

增强保护因子而发挥作用

抗溃疡药物根据

作用机制可分为四类

第一类是中和过量胃酸的抗酸药

如碳酸氢钠

第二类是抑制胃酸分泌的抑酸药

该类又包括替丁类受体拮抗剂

和拉唑类质子泵抑制剂

第三类是加强胃黏膜抵抗力的黏膜保护药

如枸橼酸铋钾

第四类是抗幽门杆菌的抗感染药

如阿莫西林

克拉霉素等

以上四类抗胃溃疡药物中

临床上使用最广泛的是质子泵抑制剂

本次课将主要为大家讲解质子泵抑制剂类药物

奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂

它的研发历程在拉唑类质子泵抑制的

研发中有里程碑式的意义

奥美拉唑发现过程实际上

也反映了药物活性优化的经典思路

下面让我们一起来了解一下

质子泵抑制剂发展历程

20世纪70年代初期

瑞典一个医药企业的研究人员

在筛选抗病毒药物时

发现吡啶硫代乙酰胺具有

发现吡啶硫代乙酰胺具有

抗胃酸分泌的作用

但该化合物对肝脏的毒害很大

研究人员推测肝脏毒性是

由于硫代酰胺基团所引起

便将这个基团用硫醚代替

合成了一系列化合物

2-（2-咪唑硫甲基）

吡啶就是其中一个

该化合物虽然大大降低了肝毒性

但抑制胃酸分泌的作用不是很强

进一步研究发现这类化合物

在体内代谢氧化转变为亚砜化合物

后抗胃酸分泌作用增强

因此

进一步改造得到了替莫拉唑

然而毒理实验发现替莫拉唑

会阻碍人体甲状腺对碘的摄取

替莫拉唑的发现表明亚砜结构

对于该类药物抑制胃酸分泌

有着非常重要的作用

因此后面发展的拉唑类

药物均保留亚砜结构

在替莫拉唑基础上

研究人员进行了主

副药理作用分离的研究工作

发现在吡啶和苯并咪唑环上

引入适当的取代基

可消除副作用

1976年合成的吡考拉唑消除

了阻碍碘摄取的副作用

但吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构

化学稳定性较差

进一步进行结构优化

在吡啶环上引入3,5-二甲基

和4-甲氧基

在苯并咪唑环上用甲氧基

置换甲氧甲酰基

得到奥美拉唑

其抗胃酸分泌活性

比吡考拉唑强5～10倍

化学稳定性好

为第一个上市的质子泵抑制剂

该药具有迅速缓解疼痛

疗程短

病变愈合率高的优点

药理研究证明

吡考拉唑

奥美拉唑

等抑制胃酸分泌的机制是

直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用

是一类有别于H2受体拮抗剂

的新型抗消化道溃疡药物

H+/K+-ATP酶分布于胃壁细胞表层

具有排出氢离子

氯离子

重吸收钾离子的作用

表现为向胃腔直接

分泌浓度很高的胃酸

这种作用是不断循环进行的

质子泵抑制剂又称为

H+/K+-ATP酶抑制剂

它直接作用于胃壁细胞

它直接作用于胃壁细胞

分泌胃酸的最后一个环节

对各种刺激引起的胃酸分泌

都有很好的抑制作用

H+/K+-ATP酶仅存在于胃壁细胞表面

H2受体不但存在于胃壁细胞

还存在于其他组织

因此

与H2受体拮抗剂相比

质子泵抑制剂具有作用专一

选择性高

副作用较小等优点

副作用较小等优点
下面为大家介绍质

下面为大家介绍质

子泵抑制剂典型药物

奥美拉唑

该药性状为白色或类白色结晶

无臭

遇光颜色变深

水溶液不稳定

特别是在强酸条件下易分解

奥美拉唑是酸碱两性分子

吡啶环上的未共用电子

可接受质子所以呈碱性

而咪唑环中的1-位氮原子上的氢

易以 氢离子 形式离去

所以显酸性

同学们观察一下奥美拉唑的分子结构

有什么特点呢

奥美拉唑的亚砜结构

由于含有孤对电子

因此具有手性

奥美拉唑为外消旋体

其S（-）构型为埃索美拉唑

R（+）构型为左旋奥美拉唑

两者虽然药效一致

但代谢速率存在差异

埃索美拉唑代谢速率较左旋奥美拉唑慢

故血浆中活性药物浓度高而持久

生物利用度和血浆浓度均高于左旋奥美拉唑

奥美拉唑进入体内以后需要

经过结构转化才能与H+/K+-ATP酶结合

产生药理活性

体内胃壁细胞是具有

低 pH值酸性环境的特殊细胞

奥美拉唑对酸不稳定

进入胃壁细胞后

受质子催化影响

发生斯迈尔斯重排转化为螺环中间体

进一步形成次磺酸或次磺酰胺

然后与H+/K+-ATP酶的巯基

形成以二硫键连结的

“药物-酶复合物”

这种共价结合的复合物

具有抑制酶的作用

从而抑制胃酸分泌

该复合物在pH＜ 6时为稳定的状态

可被谷胱甘肽和半胱氨酸等

具有巯基的内源性活性物质还原

而成为巯基化合物和硫醚化合物

硫醚化合物在肝脏经氧化

再转化为奥美拉唑

奥美拉唑的体内作用过程

被称为奥美拉唑循环

其中奥美拉唑经过结构转化

再与H+／K+-ATP酶结合

起到前药的作用

故又称为“前药循环”

这种体内的循环过程

是一个有趣而特殊的现象

具有非常重要的理论意义

奥美拉唑的代谢途径是

奥美拉唑在体内经

细胞色素P450同工酶代谢

其中大部分由CYP2C19代谢为

6位羟化物和两个甲氧基

的去甲基代谢物

一部分由CYP3A4代谢将亚砜氧化为砜

奥美拉唑的合成方法是

以4-甲氧基-3

5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料

5-二甲基-2-羟甲基吡啶为原料

用氯化亚砜氯化后

在甲醇钠催化下与

2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑发生

威廉姆斯反应得到硫醚结构

最后经间氯过氧苯甲酸

选择性氧化得奥美拉唑

该氧化剂可选择性

将硫醚氧化为亚砜

而不会氧化为砜

奥美拉唑可用于十二指肠溃疡

胃溃疡

胃食管反流病

卓-艾综合征等

不良反应主要为头晕

头痛

步态不稳

缓慢的进行肌无力

视力障碍等共济失调症状

另外也可能对胃肠道

肝脏和肾脏造成损害

奥美拉唑与H+/K+-ATP酶

形成不可逆的二硫共价键

若长期抑制胃酸分泌

会诱发胃窦反馈机制

导致高胃泌素血症

长期处于这种状态

还有可能在胃体中引起

内分泌细胞的增生

形成胃癌

所以在临床上不宜长期连续使用

最后让我们一起来学习

质子泵抑制剂的构效关系

我们可以将拉唑类药物分为三个部分

从左到右依次为苯并咪唑环

甲基亚砜

吡啶环

左边的苯并咪唑环为活性必须结构

苯环可以用吡啶

噻吩等芳杂环替代

苯环上引入吸电子基

会导致转化慢

起效慢

如泮托拉唑含有

吸电性更强的二氟甲氧基

所以其在微酸的细胞环境中

激活成活性形式次磺酸的

速度较奥美拉唑慢

起效也更慢

中间的甲基亚砜链为必须结构

中间的甲基亚砜链为必须结构

换成其他结构会

导致活性减弱或丧失

吡啶环用碱性基团取代的

苯环替代仍保持活性

如莱米诺拉唑就是用连有

叔胺基的苯环替代吡啶环

吡啶环4'为酯基等吸电子取代基时

比烷氧基等供电子取代基活性差

6’位被取代会使位阻增大而不易生成活性形式

最后两个思考题请大家回去思考一下