镇痛药在线视频

现在我们学习镇痛药

在学习镇痛药之前

我们先对疼痛有个初步认识

疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应

也是一种保护性警觉功能

但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦

而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常

甚至休克

疼痛分为两种

锐性疼痛和钝性疼痛

锐性疼痛常见于由严重外伤引起的疼痛

有时也见于由内脏疼痛引起的体表牵涉痛

钝性疼痛是指不太尖锐的疼痛

一般是内脏疼痛

比如胃、肠疾病时的疼痛

和日常接触的解热镇痛药不同

镇痛药是指作用于中枢神经系统

选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂

镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪

如恐惧、紧张、焦虑、不安等

但并不影响意识

也不干扰神经冲动传导

其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药

镇痛药和解热镇痛药的主要区别有三点

1.作用靶点不同

解热镇痛药

通过作用于环氧化酶进而抑制前列腺素的生物合成

而镇痛药主要作用于中枢神经阿片受体

第二适应症不同

解热镇痛药适用于钝性疼痛

对锐性疼痛不起作用

而镇痛药主要适用于锐性疼痛

那么当然镇痛药不能说不适用于钝性疼痛

仅仅适用于锐性疼痛

这是不正确的

将镇痛药用于钝性疼痛

有种杀鸡用牛刀的感觉

而且镇痛药或多或少都有一定的成瘾性

第三镇痛药和解热镇痛药的副作用不同

镇痛药主要的副作用就是成瘾性

而解热镇痛药的副作用主要就是胃肠道副反应

镇痛药按来源分类

吗啡生物碱类、半合成镇痛药

及全合成镇痛药三大类

若果说按机理可以分为三大类

阿片受体激动剂、阿片受体部分激动剂

阿片受体拮抗剂

阿片用于镇痛已有悠久历史

1804年德国植物学家从罂粟果汁中

分离出一种主要镇痛活性成份

并以希腊神话中的梦幻之神莫菲斯而名命为吗啡

1927年英国化学家Robinson确定了吗啡化学结构

1968年完成了其绝对构型确定

1973年以后

逐渐揭示了其作用抑制

上海药物所邹冈院士在国际上

率先发现吗啡在人脑内的镇痛作用部位

对吗啡作用机理的研究里程碑意义的贡献

天然存在的吗啡由五环拼合而成

含有部分氢化菲核的刚性分子

C-5、6、9、13、14 为手性碳原子

天然存在的吗啡为左旋体

分子中有5个手性中心

（5R,6S,9R,13S,14R）满足（5R、6S、9R、13S、14R构型）

C-5、6、14上的氢均与乙胺链互呈顺式构型

B/C环呈顺式

C/D呈反式

C/E呈顺式稠合

构型的改变对镇痛作用起到至关重要的作用

构型发生改变镇痛作用降低或消失

吗啡分子结构中因为3位有酚羟基

呈弱酸性

17位的叔氮原子呈碱性

因此

吗啡分子显酸碱两性

在我国临床上常用其盐酸盐

因为3位酚羟基的存在

使吗啡及其盐的水溶液不稳定

放置过程中

受光催化易被空气中的氧氧化变色

生成毒性大的双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡

吗啡的稳定性受pH和温度影响

当pH=4最稳定

中性和碱性条件下极易被氧化

吗啡注射液

pH=3-5

充入氮气

加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂

进而维持吗啡注射液的稳定性

吗啡在酸性条件加热

经分子内脱水重排可生成阿扑吗啡

阿扑吗啡是多巴胺受体的激动剂

可兴奋中枢的呕吐中心

临床常用于催吐剂

本品口服易自胃肠道吸收

但由于肝首过效应

生物利用度低

故用皮下和肌注给药

为阿片受体强激动剂

镇痛作用强

还有一些镇咳和镇静作用

临床上用于抑制剧烈疼痛及麻醉前给药

不良反应较多比如呼吸抑制

缩瞳、荨麻疹、支气管收缩

成瘾性强、滥用危害极大

吗啡虽有良好的镇痛镇咳和催眠等内效

但容易成瘾和抑制呼吸中枢等其他严重副反应

加之结构复杂

合成困难

因此长期以来一直在寻找结构较简单

成瘾性弱及副作用小的镇痛药

结构改造的部位主要集中在3、6位羟基

7,8位双键

17位氮原子

接下来看一些具体例子

可待因可以看做是吗啡分子3位醚化产物

无游离酚羟基

性质较吗啡稳定

旋光性和吗啡一样

具左旋光性

镇痛作用弱于吗啡

仅为吗啡1/6~1/2

但镇咳较好

成瘾较小

曾为临床镇咳用药

将6-OH氧化为酮基

得到吗啡酮类衍生物

代表性药物为氢吗啡酮和羟吗啡酮

二者镇痛活性均强于吗啡

但是副作用也比吗啡要强

将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代

其中镇痛活性最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡

镇痛作用比吗啡强14倍左右

将吗啡的N-CH3 用烯丙基取代

得到烯丙吗啡

具有激动-拮抗双重作用

作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用

单独作为镇痛药

几乎无成瘾性

但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状

不能用于临床

羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）

为阿片受体的纯拮抗剂

小剂量能迅速逆转吗啡类作用

临床上用作吗啡类药物中毒的解救药

也可以用作研究阿片受体的工具药

通过上述结构改造

总结出吗啡及其类似物构效关系

A环和D环是吗啡及其类似物的基本药效团

3位酚羟基可以被醚化、酰化成酯

活性及成瘾性均降低

6位羟基可以被醚化

酯化或者氧化成酮

活性及成瘾性均增加

7,8位双键可以被还原

活性及成瘾性均增加

17位N上取代基是镇痛活性的关键

可被不同取代基取代

对于阿片受体的作用也可以发生反转

由阿片受体的激动剂可以变为为拮抗剂

吗啡的半合成衍生物

在不同程度上仍具有吗啡样副作用

且需要以吗啡为原料

天然来源则受到限制

对吗啡分子进行结构简化

发展了合成镇痛药

其分子结构中不存在吗啡结构母体

按化学结构类型可分为哌啶类

氨基酮类

苯并吗喃类和其他镇痛药

1939年研究类似阿托品的解痉药中

发现哌替啶

不但有解痉作用而且有镇痛作用

适用于需阿片类镇痛药的任何情况

于上世纪20年代未用于临床

其发现促进了合成镇痛药的发展

哌替啶又名度冷丁(Dolantin)

是典型的阿片μ受体激动剂

镇痛活性弱于吗啡（1/10）

起效快、维持时间短

但成瘾性也弱

呼吸抑制较小

不良反应较少

口服效果比吗啡好

临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛

分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛

临床上应用广泛

在哌替啶结构改造中

发现N-甲基如果以较大基团取代

则镇痛效力强于哌替啶

阿尼立定

依托利定及匹米诺定均用于临床

这三个药物均是哌替啶的一个依托药物

哌替啶分子酯键羰基和氧进行互换

并在3-位引入甲基得到的α安那度尔（α-Prodine）

镇痛效力为吗啡的二倍

β-安那度尔（β-Prodine）镇痛效力为α-体的六倍

在苯基和哌啶之间插入氮原子发现了芬太尼

镇痛作用是哌替啶的500倍

吗啡的80倍

以芬太尼为基础

开发了一系列太尼类药物

比如舒芬他尼和阿芬他尼

早期曾发现具有碱性侧链的芴-9-甲酸酯类

具有镇痛作用

后认为二苯基直接联接并非必要

碱性侧链以含N杂环取代

所得化合物仍有效

继续研究发现

酮基较酯基有更强的镇痛效力

进而获得美沙酮

阿片μ受体激动剂

左旋体镇痛活性大于右旋体（约20倍）

临床用其外消旋体

镇痛作用与吗啡相当

并可镇咳

相比较吗啡口服上利用度较低这一缺陷

美沙酮口服镇痛活性较强

中毒剂量与有效剂量相当

有强烈的呼吸抑制

成瘾性较小

临床常作戒毒药物

对显著戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高

盐酸右丙氧酚商品名达尔丰（Darron）

为μ型阿片受体激动剂

但其镇痛作用弱

成瘾性小

用于缓解轻度至中度疼痛

本品多与解热镇痛药

乙酰水杨酸等构成复方

用于治疗慢性风湿关节及偏头痛

吗啡结构中去掉E环呋喃环后称为吗啡喃

结构与吗啡立体结构相同

说明吗啡E环对活性无影响

苯吗喃类镇痛药是简化吗啡结构

打开C环和E环

仅保留A、B、D环

C环裂开后在原处保留晓得烃基作为C环残基

立体构性与吗啡相似

镇痛作用增强

代表性药物为喷他佐辛

喷他佐辛作用于k受体

小剂量时

镇痛作用好

大剂量时

轻度拮抗吗啡的作用

是一个混合的激动-拮抗剂

镇痛作用为吗啡的1/3

哌替啶的3倍

成瘾性极小

称为“非麻醉性镇痛药”

其他镇痛药包括曲马多、西拉玛多

吗啡和大量半合成及全合成镇痛药的结构分析

归纳出镇痛药有以下共同结构特征

①分子中具有一个平坦的芳环结构

②具有一个碱性中心

其生理PH条件下电离为阳离子

并且与平坦芳环共平面

③含有哌啶或类似哌啶的空间结构

烃基部分在立体构型中

突出于平面前方

从镇痛药的“活性构象”

描绘出与之互补的镇痛药受体图片

即吗啡类药物的三点结合受体图像

三点结合受体模型应用若干年后

发现许多事实不能解释

埃托菲（活性增加上万倍）

后又出现镇痛药受体的四点及五点模型

即在三点结合基础上还存在第四、五结合位点

如埃托菲的高活性

是由于C-19上的烷基可与受体的

第四个部位强烈结合所致

镇痛药我们就学习到这

这节课主要的重点内容就是

吗啡类生物碱的结构修饰

吗啡因镇痛活性强、成瘾性强

因此必须对其镇痛活性、成瘾性的分离

使之达到镇痛活性保留或者增强

而成瘾性降低甚至消失

我们这节课主要重点就是对其进行结构修饰

同学们下来以后可以进行复习