当前课程知识点：药物化学 > 中枢神经系统药物 > 抗精神病药 > 抗精神病药
现在我们学习抗精神失常药物
抗精神失常药物是用来治疗精神疾病的一类药物
按照治疗疾病分为抗精神病药物
抗焦虑药物
抗抑郁药物
以及抗躁狂药物
抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下
控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状
这类药主要用于精神分裂症
故又称抗精神分裂症药
精神疾病的发生一般认为
与神经中枢系统多巴胺功能密切相关
多巴胺在脑内主要存在三种通路
1、中脑边缘和中脑皮质通路
主要影响人体情绪变化
2.黑质纹状体通路
主要和机体运动功能密切相关
3.结节-漏斗通路主要影响腺体分泌
抗精神失常药物发挥药效的机制
主要是通过阻断中脑-边缘系统
及中脑-皮质通路的DA受体
减低DA功能
经典的抗精神失常药物因为对于靶点的选择性不高
因此对于其他的DA通路也有一定的影响
因此经典的抗精神失常药物
在治疗精神分裂的同时产生锥体外系副反应
抗精神失常药物按照结构可分为
吩噻嗪类、噻吨类、丁酰苯类
和二苯氮卓类
最早发现并应用于临床的是吩噻嗪类
噻吨类、丁酰苯类
二苯氮卓类均是由吩噻嗪类抗精神失常药物
它的一个结构修饰进而演化出来的
在氯丙嗪出现以前
对于精神疾病的治疗主要采取电击疗法或者精神疗法
随后出现口服溴化钾治疗
但是治疗效果均不理想
1952年外科医生Henri Laborit
发现给与抗组胺药物异丙嗪的患者
对于即将到来的外科手术表现的很淡然
很平静
因此推测异丙嗪具有镇静安定作用
并将这一发现用论文的形式发表出来
这一论文被神经科专家Pierre发现
Pierre对这一结果非常感兴趣
并对异丙嗪结构进行改造
增加吩噻嗪母环N上取代基侧链碳原子数
并在苯环引入氯原子结果
发现所得目标化合物抗组胺作用下降
安定作用增强
随后Smith kline公司购买其专利
并将其开发为抗精神病药物推入临床使用
盐酸氯丙嗪为代表的吩噻嗪类药物母环容易被氧化
形成醌式产物
并且氯丙嗪容易引起光化毒反应
氯丙嗪引起光化毒反应
主要是因为氯丙嗪分子中
2-氯原子在紫外线作用下易电离
进而形成正电中心
与蛋白质进行不可逆结合
引发过敏反应
氯丙嗪在体内主要经肝微粒体代谢酶氧化
代谢产物非常复杂
主要代谢途径为硫原子氧化
苯核羟化
侧链去N-甲基和侧链的氧化等
氯丙嗪在临床上具有多方面应用
安定作用较强
主要治疗精神分裂症和躁狂症
但是其显效很慢
无法根治疾病
多巴胺神经系统与运动功能有关
因此抗精神病药可能损害运动功能
产生锥体外系副反应
氯丙嗪分子结构中2位氯原子的主要作用
是引起分子不对称性
是取代侧链倾斜于含氯原子的苯核
这与多巴胺在脑内的优势构象相吻合
如果氯原子失去
则抗精神病的作用消失
吩噻嗪类药物的构效关系表明
2位氯原子是活性必要原子
可以用其他吸电子基团取代
硫原子可以用其他基团取代
氮上取代基可以改变
3个碳原子最佳
三个碳原子的链自由旋转是必须的
若单键旋转性质受空间位阻影响而降低
则活性降低或消失
末端氮原子可以用哌嗪或其他的芳杂环替代
以下是氯丙嗪的me-too药物
从治疗指数中我们可以看到2位氯原子
如果以其他基团取代
活性发生显著改变
其中尤以三氟甲基取代活性最强
考虑到精神疾病患者给药的特殊性
因此可以将其前药化处理
做成长效药物
利用奋乃静侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯
改变其脂溶性
可以延长其作用时间
在奋乃静的结构改造中
以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静
噻吨类抗精神失常药物
是将吩噻嗪母环中10位氮原子换成碳原子
并通过双键与侧链相连
既然有双键存在
因此也就存在几何异构体
它的抗精神病的活性
与抗组胺的活性恰好相反
抗精神病: 顺式＞反式
抗组胺作用：反式＞ 顺式
氯普噻吨具有与氯丙嗪相同的侧链
但其抗精神病作用较后者弱
而镇静催眠作用较氯丙嗪强
并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用
1958年保罗杨森研究镇痛药哌替啶时发现
将哌替啶N上甲基用丙苯酰基取代
不仅具有一定的镇痛活性
而且有很强的抗精神失常活性
经构效关系研究发现
将丙基碳链延长为丁基
可使吗啡样的成瘾性减小
由此发展了具有较强抗精神失常作用的丁酰苯类药物
氟哌啶醇是丁酰苯类抗精神失常药物的代表性药物
镇静作用强于氯丙嗪
主要用于急慢性精神分裂、躁狂症
重症精神病
这样一些疾病的治疗
也有锥体外系的副作用及致畸作用
其他同类型药物还有匹莫齐特
氟司必林
五氟利多等
对吩噻嗪类进行结构改造时发现
将6元环扩为二苯二氮卓环得到氯氮平
氯氮平是非典型抗精神病药物
它的作用靶点
和前面典型的抗精神失常药物作用靶点不同
其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体
锥体外系副反应较轻
氯氮平属二苯并二氮卓类抗精神病药
三环母核不在同一平面
因此哌嗪环自由旋转受到限制
使之更好的与受体结合
氯氮平是广谱抗精神病药
作用强
临床用以治疗多种类型精神分裂症
锥体外系反应轻
对其他药物治疗无效的病人也可能有效
这节课的内容我们就讲到这
这节课的主要学习重点就是氯丙嗪
针对氯丙嗪进行结构改造衍生出来的一些me-too药物
氯丙嗪的构效关系研究
好了
同学们下去多做复习
-药物作用的生物学基础
-药物化学的定义及发展
-新药开发的基本途径与方法
-绪论--习题
-镇静催眠药
--镇静催眠药
-抗精神病药
--抗精神病药
-镇痛药
--镇痛药
-习题--作业
-局部麻醉药
--局部麻醉药
-局部麻醉药--作业
-β-受体阻滞剂
--β-受体阻滞剂
-钙通道阻滞剂
--钙通道阻滞剂
-血管紧张素转化酶抑制剂
-血管紧张素受体拮抗剂
-调血脂药（主要降低胆固醇的药物、降低甘油三酯的药物）
--调血脂药
-NO供体药物
--NO供体药物
-习题--作业
-抗溃疡药物
--抗溃疡药物
-抗溃疡药物--作业
-促胃动力药
--促胃动力药
-促胃动力药--作业
-解热镇痛药
--解热镇痛药
-非甾体抗炎药
--非甾体抗炎药
-习题--作业
-抗肿瘤药物
--抗肿瘤药物
-抗肿瘤药物--作业
-抗代谢药物
--抗代谢药物
-抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物
-抗肿瘤药--抗肿瘤的植物有效成分及其衍生物
-β- 内酰胺类抗生素-作用机理
-β- 内酰胺类抗生素
-β- 内酰胺类抗生素-青霉素类
-β- 内酰胺类抗生素-头孢菌素类
-四环类抗生素、氯霉素
-氨基糖甙类抗生素
--氨基糖甙类抗生素
-大环内酯类抗生素
--大环内酯类抗生素
-抗生素--习题
-磺胺类抗菌药1
--磺胺类抗菌药1
-磺胺类抗菌药2
--磺胺类抗菌药2
-喹诺酮类抗菌药
--喹诺酮类抗菌药
-化学治疗药--习题
-口服降糖药-糖尿病相关
-口服降糖药（二类-四类）
-利尿药
--利尿药
-利尿药及合成降血糖药物--习题
-甾体激素
--甾体激素
-肾上腺皮质激素
--肾上腺皮质激素
-激素--习题
-脂溶性维生素
--脂溶性维生素
-水溶性维生素
--水溶性维生素
-维生素--习题
-苯乐来合成实验
--苯乐来合成实验
-磺胺醋酰钠合成工艺
-扑热息痛琥珀酸单酯的制备
