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我们今天来继续讲授精准医学这门课

很高兴为大家讲授这门课程

我是来自山东大学基础医学院遗传学系的刘奇迹

那么今天我们这堂课的主要内容是罕见病的基因发现与鉴定

在前面我们讲授精准医学的时候

我相信很多老师已经讲过我们医学模式的改变

基本上面临着我们从经验医学

也就是说以经验为主

对疗效研究多属小样本医学发展的这么一个基础

而进化的我们现在主要进行的循证医学的阶段

所谓循证医学也就是说基于RCT结果的一个医学模式

那么2015年在美国奥巴马提出了精准医学

所谓精准医学呢

那也就说就是在合适的时间向合适的患者给予合适的治疗

因此精准医学

我们可以理解

它就是建立的一个我们个体基因组学以及蛋白组学等大量数据的基础上做到科学发现

进而对个体给予个性化的预防和治疗的方案

比如我们PPT中给出大家的我们说一个常见的罕见病

所谓常见吧

就是说在罕见病中

他发病频率相对比较高

这种耳聋一个GJB2这个基因的遗传方式

我们通过发现家系中个体遗传基因突变

然后进而对这些家族中的个体给予预防和诊断

也就是说个性化的预防和诊断

这些个性化的就是建立的它的基因突变的基础上

我们做到有的放矢

这是我们说精准医学的一个主要的一个概念

那也就是说我们首先来给大家讲两个故事

从来理解一下什么叫建立在基因组学基础上的一个精准医学

那么第一个是华盛顿大学Lukas Wartman一个故事

那么Lukas Wartman是华盛顿大学一个专门研究白血病的一个医生

他在2012年的时候非常不幸

也患上了这种肿瘤

那么他也做了化疗

做了骨髓移植等种种的治疗方式

但是并没有任何疗效

这时呢

他的同事以及他的导师呢

给他的肿瘤细胞以及健康细胞进行了基因组测序

也就是说全基因组测序以及表达的一种表达组的测序并进行了这种对比

结果发现在肿瘤细胞中的有一个基因叫FLT3这个基因异常表达

那么进一步的生物信息学发现

那么认为就是由于FLT3这个基因的异常表达导致了这种白血病的发生

尽管我们知道找到了疾病的原因

但往往没有任何治疗方式

非常幸运的是

在辉瑞公司他们以前有一种药物就是叫舒尼替尼

就是来抑制FLT3基因的表达的这么一种药物

那么后来呢

这个Lukas Wartman就用了这种药物

到目前为止他的这个白血病一直得到有效的治疗

那么这实际上就是一个非常精准治疗的这么一个故事

由于发现了导致他这种疾病的发生的一个原因

那么进而找到了有效的药物

得到了控制

这是第一个故事

第二个故事是伊丽莎白的故事

伊丽莎白现在是美国的一个记者

那么她在六岁的时候呢

身上出现了足部疼痛 下肢蓄锐 脚趾内翻 言语不清等一些种种的症状

但始终没法查明病因

在她三十多年的生命时间里先后经历了大型的骨科手术四次

无数个医生进行过检查下过各种各样的诊断

比如说诊断她是脑瘫

遗传性痉挛性截瘫

但是没有医生能够明确的进行诊断

后来在北卡某个医院中对她进行了二代测序

发现是由于GCH1这个基因突变导致GTP环化水解酶功能的缺失

那么这直接导致了大脑内多巴胺等神经递质的缺失

导致肌张力缺失不由自主的颤抖等运动能力的异常

那么我们可以知道

给她服用多巴胺

一定是有效的

结果在服用左旋多巴第三天以后

伊丽莎白脚趾内翻的症状就消失了

两个月以后

她可以独自漫步到诊所进行复诊

这是她近17年来首次没有依靠拐杖进行行走

那么这个故事呢也已经刊登在这个Nature杂志上面

这就是我们说遗传测序能够最终提供治疗的一些方案

那么从这两个故事我们可以精确地明确什么叫做精准医学

就是在建立基因组数据的基础上

我们对个体发现合适的治疗方式

这是我们说两个故事来介绍精准医学

那么从前者我们可以看出

不论是哪种治疗方式或者干预方式

发现致病基因是上述种种这种措施的关键

那我们从这个图中可以看出

对所有的人类疾病

我们通过发现它的遗传因素或者说环境因素

进而找到它的致病基因以及易感基因

找到致病基因后

我们通过基因功能的研究

进而发现了解疾病的发生的分子机制

从而能够制定相应的干预策略

这是一个我们说

对大多数疾病进行研究的一个基本的这么一个方式

那么今天我们讲的内容是罕见病的基因发现与鉴定

所谓罕见病

实际上现在世界卫生组织也没有一个明确的一个概念

基本上现在大约认为是发病率在0.05‰到1‰之间的这么一个疾病

发病率这么的一个疾病

我们定义为罕见疾病

那么从这个图中可以看出

按照这个发病率世界各国有不同的罕见病的发生的人数

那么在我们国家罕见病是一个什么样的现状呢

大约我们说一共有7004种罕见病

实际上这个数据大家通称一般说七千多种

实际上按照基因组的大小以及基因突变的频率

据估计应该得有7000到15000种罕见病左右

80%的罕见病都是遗传性疾病

其中50%为儿科的疾病

那么也就是说按照罕见病的这种发生的比率呢

在我们国家至少有超过1680万的罕见病患者

那么因此我们估计罕见病在总体的发生率超过了1%

那么这也就是说

尽管每一种病都非常罕见

但是由于罕见病的种类非常多

所以他总体的发生率对人类的影响还是非常大的

那么对罕见病来说

由于非常罕见

病人的诊断历程往往都超过了七年的时间去诊断

至少看过八个医生

经历过两到三次误诊

这也就是罕见病诊治一个现状

罕见病实际上

我们说它是转化医学和精准医学一个非常好的范例

我们通过对孟德尔疾病

也就是说绝大多数的罕见病

发现它的致病基因

发现致病基因后

我们在基础研究方面可以深入认识致病基因的生物学功能

因为本身罕见病

我们可以说就是一个人类基因敲除的一个模型或人类基因敲入的一个模型

那么我们通过对致病突变的性质进行了解

深入揭示罕见病发生的机制

进而对此种类型的常见疾病的发病机制提供非常好的线索

那么这是在基础研究

那么在临床转化方面

我们在了解了这种疾病的致病基因之后

我们可以通过建立基于致病基因的分子诊断

因为了解了它的突变

了解了他的致病基因

我们可以建立在这个致命基因基础上对病人进行有效的分子诊断及基因诊断

那么同时揭示了罕见病的发病机制以后

我们可以基于发病机制进行一些精准的治疗

同时呢

我们可以对常见复杂疾病进行一些精准的治疗

实际上这方面的例子

大家可以想想我们利用家族性高脂血症这个罕见病

发现了低密度脂蛋白受体基因的突变

那么在此基础上

开发出了他汀类的药物

那么到现在为止

他汀类的药物也是在临床上进行防治心血管疾病一个非常有效的药物

而这个药物的发现就是建立的一个罕见病这种致病基因发现的基础

因此我们说

罕见病是转化医学和精准医学一个非常好的这么一个范例

我想

今天我们的课基本上就讲到这里

谢谢大家