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精准医学与血液病之危险度分层
我是山东大学齐鲁医院马道新
白血病发病过程
大家都知道白血病是一种克隆增殖性疾病
它包括多个阶段的演变
从正常的造血干细胞到白血病前的造血干细胞
一直到白血病干细胞
它还有多个基因的参与
包括早期的DNMT3A
IDH1
IDH2
TET2等基因的突变
以及白血病晚期的FLT3
NPM1
KRAS/NRAS等基因突变
因而白血病是多个阶段演变多个基因参与的一种恶性肿瘤
白血病诊疗过程
分子的精准检测
在白血病的诊断
危险度分层
疗效评估
复发监测
缓解随访中占有非常重要的地位
白血病的危险度分层
大家都知道
细胞遗传学的检测结果可以初步对白血病患者进行危险度分层
然而在初诊白血病患者当中
细胞遗传学正常的比例近50%
对这部分患者进行进一步的危险度分层非常重要
而新的分类和技术现在是层出不穷
包括基因表达谱检测
SNP检测
DNA甲基化检测
流式细胞术检测
微小RNA
长链非编码RNA
环状RNA以及二代测序等等这些检测技术
可以对细胞遗传学正常的患者进一步进行危险度分层
初诊核型正常的这一部分白血病患者利用这种新的分子检测技术
比如这个NGS二测技术
可以检测出多个危险度分层相关的基因突变
包括FLT3 NPM1 DNMT3A等等
而根据功能呢
我们可以对白血病中发现的基因突变进行分类
包括染色质修饰物类
还有髓系转录因子
还有肿瘤抑制因子
还有剪切体
还有活化信号通路分子
融合基因和DNA甲基化等等
利用这些不同种类的基因检测结果
可以对初诊核型正常的中危的白血病患者进一步再将其细分为低危
中危和高危
有利于下一步进行靶向干预治疗
同时
根据国内外白血病相关的指南
包括美国的NCCN指南
欧洲的ELN指南和中国指南以及最新的文献
利用检测到这些基因突变结果
可以对白血病患者进一步进行危险度分层
分层为低危 中危和高危
我们根据这些分子检测的结果将病人分为低危
中危和高危之后
我们发现他们的完全缓解率CR
无疾病生存DFS和总生存OS率是逐渐降低的
因而有利于预测患者预后并进行及时的靶向干预
危险度分层还可以很好的预测白血病患者的总生存
将病人分为低危 中危和高危三组
发现这个黑色的曲线
这是低危病人
他生存期是长的
而蓝色曲线是高危病人
生存期短的
而红色曲线
他生存期是中等的
危险度分层还可以指导白血病患者的治疗
对高危险的白血病患者
应用骨髓移植比不应用骨髓移植
可明显增加他的总生存期
因而危险度分层可以指导白血病患者治疗
下面我们分开介绍AML和Al中的危险度分层
首先看一下AML（M3）的变动
M3当中有95%是PML-RARA阳性的
这边患者大部分预后是好的
但如果是有FLT3-ITD的突变
预后稍微差一些
对PML-RARA阴性的患者
我们进行其他融合基因检测
这四种融合基因如果是阳性的话是预后是好的
而PLZF-RARA
STAT5b-RARA如果是阳性的话
那预后就是差的
当然其他的融合基因均是阴性的话
预后也是一般或者差的
对融合基因阳性的AML（非M3）患者的危险度分层
如果是AML1/ETO阳性
或者CBFB/MYH11阳性的患者
他预后一般是好的
但也要看KIT这个突变
这个如果是阳性的话
预后也是一般稍差一些
再看一下MLL融合基因
MLL融合基因种类很多
有一百多种
如果MLL/AF9阳性的话
预后是好的
但其他MLL融合基因阳性
预后是差的
另外
如果是这三种融合基因都是阴性的情况下
还有其他一些的基因
包括AML1融合基因
NUP98融合基因
这都是预后差的
再一个是核型正常的AML患者他的危险度分层
怎么看呢
我们主要看这三种基因突变
首先看FLT3-ITD突变
这种突变如果阳性的话
预后是比较差的
同时还要看NPM1突变
如果FLT3-ITD是阴性
但NPM1是阳性
这个病人预后是好的
但是他NPM1是阴性的话
就会一般
在看这个CEBPA
这个突变如果是阳性的话
病人预后是好的
对于急淋患者
首先看一下B-ALL的危险度分层
如果是BCR-ABL阳性的
他预后是差的
应该进行其他治疗
再进行骨髓移植
对BCR-ABL阴性的患者
我们还可以测其他的融合基因
其他融合基因如果都是阳性的话
预后都是差或较差的
另外一种融合基因是TEL-AML1融合基因
他主要见于儿童的疾病患者
有这种融合基因的话
预后是良好的
下面看一下T-ALL的危险度分层
包括MLL融合基因
刚才说了有一百多种融合基因预后是比较差的
如果MLL阴性的话
可以检测其他的融合基因阳性
包括AML1
NUP98
CAN融合基因
都是预后差 预后一般的
还有TEL融合基因
还有TCR融合基因等等
这些都是预后比较差的
不管怎么说在T-ALL当中
不管有没有融合基因都是预后比较差的
好
谢谢观看
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