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第三个方面我给大家谈一下

流行病学研究方法在精准医学中的应用

其实流行病学整个是一个方法学

那么它与精准医学的关系一定是方法学在精准医学中的应用问题

那么我们再回顾一下流行病学研究方法的形成

在没有任何科学技术的年代

疾病依然是存在的

我们需要知道这个疾病为何发生

如何传播如何预防

需要进行因果判断

一个例子就是伦敦的霍乱流行时候

那时候没有任何的手段来检测霍乱弧菌

但是

我们如何来做这个疾病的预防呢

那么依然能够找到规律

就是因果判断

因果判断是我们流行病学的一个非常重要的手段

通过在人群中观察

利用归纳法来获得这个没有实验室数据的经验性的结论

是当时解决上述问题的唯一可行的办法

这就是希波克拉底提出来的epidemic

这也是我们流行病学的epidemiology这个概念的由来

但是当这种朴素的唯物主义思想成为指导的这个经验结论

容易产生很多误判

它没有解决生物现象的这种或然性的问题

也没法解决这种巧合

我们说这个两个事物之间的巧合

因为你看到观察的现象

就像说为什么说在超市里那个啤酒销量高的时候

这个纸尿裤销量也高呢

这可能是一种偶然的联系

它也没法判断这种生物之间的因果关系

包括多因多果和多因单果的这种关系

所以

流行病学研究方法的形成

从14世纪以来我们经历了一系列的变革

包括多病因论的需求

还有在这个生物技术发展的过程中

我们流行病学进入了更高层次

成为医学领域内判断生物体内两个事物或多个事物之间

有无关联及关联性质的唯一可行的办法

那么在今天呢

流行病学研究方法已被广泛地接受

成为大多数医学研究中不可或缺的研究方法

所以从流行病学研究方法的形成来看

可以发现流行病学研究方法一定会在精准医学的研究中

有相当重要的地位

那么我们也再回顾一下精准医学框架下的流行病学研究方法

林林总总的研究方法

可以分为原始研究和二次研究

那么原始研究又分为观察性的和试验性的

那么在观察性的研究中

又分为描述性的和分析性的研究

包括我们大家众所周知

就是比较常用的

我们说描述性的研究里面包括了横断面研究

这是大家用的比较多的

横断面的研究

其实这个cross-sectional study也可以用于多种的研究

包括我前面所说的队列研究

队列研究的基线

我们说基线的时候呢

那就是一个cross-sectional

横断面就在某个时点的时候

所有的信息的收集

那么我们每一次follow就是我们的队列研究

其实也是一个一个的横断面组成的一个纵向的资料

所以横断面的研究

大家不要认为描述性的研究里横断面很简单吗

不是的

横断面做好了

那一样可以有非常好的信息

那么分析性研究里

其实我们常用的就是分析性的研究里

我们的队列研究就用的很多

我们病例对照研究

还有我们的诊断试验评价

其实在队列研究里面

我们不同的横断面组成了我们的队列研究

这是分析性的然后病例对照研究

在探讨少见疾病的病因的时候呢

用处也非常多

那么还有一些延伸出来的其他的研究方法

包括巢式病例对照还有病例系列

这都是在分析性的研究里面

那么在试验性的研究里面呢

最常见的是RCT

就是随机对照临床试验

那么所有的GCP就是新药的临床试验都要求用随机对照双盲的临床试验

可以说是金标准

那么另外呢

还有一些林林总总的设计

包括了交叉设计 析因设计

就说这些不同的

还有一些非RCT的一些试验

这些是试验性的研究

那么另外一个呢

就是二次研究

我们前面说的原始研究是产生证据

二次研究是利用证据

其实二次研究是我们循证医学的内容

我们产生的证据如何去利用它

如何去分解

那么我们所有二次研究产生的一些指南 一些临床决策 一些述评

这些都是我们二次研究的一个范畴

从这个角度来看

我们所有精准医学框架下的流行病学研究方法

可以用于精准医学的研究

简要的介绍一下我们什么叫队列

因为我在第二部分讲了很多的就是国家支持的

不管是自然人群队列

还是我们的专病队列

那么什么叫队列呢

我们Cohort Study最简单来说

cohort一队人往前走

一队人往前走

就是它需要一个follow

所以他需要一个纵向的

又称为纵向研究

也称为随访研究

所以从这个概念里面大家可以看出来就是前瞻

那么前瞻就是你肯定是要提前来布局

另外一个纵向就是Longitudinal Study

这个纵向的研究肯定是不同的横断面

我刚才讲不同的横断面研究

组成了一系列的数据重复测量的数据

那么随访follow一定要随访下去

所以队列研究呢是我们流行病学研究的方法之一

也是将一个范围明确的人群按照是否暴露于某个可疑因素及暴露程度

分为不同的亚组来追踪其各自的结局

其实在这之前

虽然说是根据是否暴露于不同的人群分为不同的亚组

这其实是在分析的时候

我们在建队列的时候

反而可以说你不用考虑任何的暴露

你可以把所有的因素都收集好

那么最后在分析的时候再看它所有的暴露

因为这个地方容易给大家一个概念的混淆

反而感觉在队列研究之初我到底应该确定什么样的因素呢

不知道可以不确定

可以所有的因素

只要你能够获取的因素都拿得到

然后最后再看

经过一段时间的follow

得出不同的结局

然后再观察这个结局和因素之间的这种关联

这种因果关系

所以它能够判断因果关系

因为他是一个纵向的这种研究

那么研究人群的选择呢

也有多种有特殊暴露人群

包括英国做的染化工业的这种膀胱癌和这个肿瘤的调查

还有原子弹爆炸的这种幸存者的寿命研究

这都是特殊暴露的人群

另外有组织的人群

大家比较耳熟能详的就是英国的医生队列

医生队列做了很多这种人群的干预试验

包括美国的护士队列

也是一个非常有组织的

在哈佛产生了非常多的成果

因为这个队列follow起来相对的容易

因为它是特殊的有组织的人群

另外其他一些区域性的这个人群

包括Framingham Heart Study

就说所有的这种人群的选择都可以随研究内容和条件来变化

并不是一定得有个一定之规

根据你的研究目的和内容来变

那么暴露因素也扩展了很多

研究暴露因素的范围也越来越广

从具体的到宏观的

从生物学的暴露到社会和心理的暴露

这个暴露的概念也越来越扩展

那么它的测量也越来越细和深入

细就是说我们从群体的水平到个体水平乃至分子水平

这个暴露因素的测量在不断的变化

随访

其实这是我们队列研究的一个非常重要的一个方式

follow up study

这个随访方法其实也一直在变

几十年来

我们从原来的常规随访 面对面随访 电话随访

或者说让研究对象返回查体点来随访

那么现在呢

我们还安排了人群疾病登记的资料

还有电子化这种信息手段

包括现在的大数据手段来做这种特殊的随访

另外随访的内容

也从简单的问卷发展到了现在做很多的临床生化体检 生化指标检测 心电图

包括现在表型组学的发展带来了更多的进步

就说可以把人的全组学数据全部收集到

这个随访的内容也会越来越丰富

那么结局的测量

也从疾病

深入到亚临床状态

或者一些中间表型

甚至一些就是心理状态

或者说其他的一些生活质量的情况

这个就是结局变化非常多

所以在随访中

我们这个队列研究也一直在发展

那么统计学分析方法也是一直在进步

从51年提出的相对危险度和比值比的概念和计算

那么到后期提出来这种分层分析

就是Mantel-Haenszel分层分析

这也是我们流行病学中非常经典的一个分层分析方法

那么60年代

就发展到了这种配比 偏倚的控制

混杂和效应修饰等概念的和研究方法陆续提出来

那么80年代以后

我们的多元统计分析方法

环境流行病学中的空间模型和时序性的资料分析方法

这些都逐步使队列研究方法能够更准确的描述结果 控制偏倚

分析更复杂的问题

更成熟也更具有适应性

这是我们在这个统计学分析方法中的一些变化

那么另外一个就是队列研究的一个基本要素是什么呢

是生物样本库的建立

因为随着这种技术

包括低温技术的进步和发展

越来越多的大型队列构成了这种丰富的生物标本资源

90年代以后

随着分子和遗传流行病学的发展

人们认识到储存的血 尿 组织 DNA等生物样本的价值

那么生物标本库的发展也十分迅猛

国家对于生物标本库的管理也越来越规范

我们医院也有幸成为这种规范的生物样本库的管理

回顾一下这个Framingham Study

因为这个是我们心血管领域里是非常非常有名的一个研究

Framingham Study这是他自己的网站

大家知道从1948年一共不到5000人的小镇

他们这个研究

率先证实了高血压 高脂血症 吸烟 运动

及肥胖等因素和动脉粥样硬化 心脑血管疾病的关系

几乎是所有的我们听到的血管疾病的一些危险因素研究

都是这个Framingham Study给大家提供的证据

那么这个基于人群的前瞻性的队列研究

在全球是开始最早 持续时间最长 参与者历时三十多个随访周期

贡献了接近一生的临床数据

也产生了一大批的研究论文

下面那个图是展示出他这个研究论文的数量

是一个井喷式的增长

那么下面回到我们精准医学和临床试验

因为刚才那个队列研究是讲的是人群的研究方法

那么我们在临床上

我们的临床试验在精准医学方面是如何来做的呢

其实精准医学的临床试验

有两个比较经典的例子

一个是伞式研究一个是篮式研究

2014年美国癌症研究会就是AACR

他指出

针对精准医学的创新性的临床试验可以分为以下两类

一个是伞式

大家看一个是一个伞

一个是篮子

什么叫伞式什么叫篮氏呢

那么何为伞式研究呢

其实就是等于说撑起一把大伞

把具有不同驱动基因的这个某个肿瘤

比如说肺癌

包括KRAS基因 EGFR ALK

这些不同的基因汇聚在同一个伞底下

就是不同的突变基因的这种肿瘤汇集在一个伞底下

然后根据不同的靶基因

分成不同的精准的靶向药物

那么它的本质就是不同的药物对应同一种肿瘤

大家可以看出来

同一种肿瘤

不同的靶基因对应不同的药物

来看它的这个疗效

那么篮式研究

篮式研究的概念基本上就是把某种靶点明确的这个药物就是一个篮子

比如说KRAS的这个药物是一个篮子

带有相同靶基因的不同的肿瘤

比如说肺癌 食管癌 胃癌

那么不同的肿瘤带有相同的这种靶基因的放到一个篮子里

那么它的实质是一种药物应对不同的肿瘤

所以说伞式研究 篮式研究

大家可以看的出来

我们的这个伞式是同一个肿瘤不同的突变位点放在一个研究里面

那我们的篮式研究

是相同驱动基因的不同的肿瘤放到一个篮子里进行研究

所以它的根本点是一个药物应对不同的肿瘤

所以伞式研究 篮式研究都有各自的优点

今年1月份

《自然》杂志就是nature发表了迄今为止规模最大的肺癌雨伞试验

那么它这个试验是入组了将近300名的肺癌患者

按照28个基因检测panel的结果被分为不同的亚组

那么针对性的接受靶向的治疗

所以试验中的部分患者治疗的客观缓解率突破了60%

能够实现长期的获益

效果堪称出色

而且在基因组信息指导靶向治疗的方向迈出了真正意义上的第一步

而且试验将继续扩展新的治疗组

尝试全新的联合治疗的策略

用他研究者的话来说

这项试验是精准治疗癌症道路上迈出的重要一步

相信有朝一日医生能够真正的凭借对基因层面的这个情报

把靶向治疗能够做的如臂使指 出神入化

也希望能够达到这一点

这也是一个治疗领域里非常有里程碑的一个研究

那么我们扩展一下文献的复习

同学们可以课后查一下

这个就是我们学校临床流行病学系系主任王束玫教授在2017年写的一篇文章

面对精准医学的大潮

流行病学研究方法准备好了吗

大家可以把这篇中文的文献找出来读一下

在这个精准医学的大潮汹涌来袭

我们流行病学的方法能不能够适应精准医学的研究方法

是值得大家思考的一个内容

传统的流行病学方法显然不能够适应精准医学的汹涌的研究的潮水

但是我们如何做

这个是一个值得深思的地方

谢谢各位同学的聆听