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各位同学大家好

下面我们继续学习一下

妇科肿瘤中抗血管形成靶向治疗的相关临床研究进展情况

抗血管形成理论的提出是基于肿瘤血管生成是肿瘤迅速增长

侵袭和转移的关键这一个基本的一个现实

它在1971年由Folkman教授首先提出

肿瘤的生长和转移是血管依赖性的

抑制肿瘤血管的生成可以作为肿瘤治疗的一项策略

这个策略的特点就是在于它不是直接作用于肿瘤细胞

大多数的治疗措施包括化疗放疗

都是直接作用于肿瘤细胞

杀灭肿瘤细胞

抗血管形成这个策略

它是作用于肿瘤间质中的血管

通过阻断肿瘤细胞的血运来发挥抗肿瘤的一个作用

这也是抗肿瘤血管形成的一个理论基础和它的临床疗效的一个特点的依据

血管生成

在正常情况之下

有一些促进血管生成的因子

同时有一些抗血管生成的因子

二者处于一个非常良好的动态平衡的状态

导致机体正常的组织有一个正常的发展发育

在并列条件之下

比如说在肿瘤这种疾病情况之下

肿瘤细胞为了迅速的增长

它会分泌大量的血管生成因子

导致这个平衡破坏

血管生成尤为迅速

诱导异常的血管形成

表现为肿瘤部位的血流异常丰富

血流灌注异常

目前肿瘤抗血管形成已经从理论上升到实践

从它抗血管形成理论的出现

以及到血管形成相关因子的发现提纯

一直到抗血管形成的一些药物的临床应用

目前已经达到了一个临床实践应用的一个阶段

抗血管形成主要有几种策略

最主要的就是单抗类药物

以及受体酪氨酸激酶抑制剂这两种药物目前得到了广泛的临床应用

从这张图我们可以看出

抗血管形成它作用于细胞内外不同的环节

有作用于VEGF分子

有作用于VEGF受体的分子

同时也有作用于胞内的酪氨酸激酶相关通路的一些分子

贝伐单抗是美国第一个批准上市的抑制血管生成的一个药物

也是迄今为止研究最多的血管生成的一个抑制剂

它是通过与VEGF的特异性结合

阻断VEGF与VEGF受体的结合

从而抑制肿瘤血管的一个生成

目前

贝伐单抗在卵巢癌中已经得到了普遍的广泛的应用

在美国的FDA包括欧洲药品管理局都得到了公认

贝伐单抗治疗卵巢癌

它基于4项非常重要的随机对照临床研究

包括对铂类敏感复发的OCEANS研究

包括对铂类耐药复发的AURELIA研究

以及用于晚期卵巢癌一线维持治疗的GOG0218和ICON7研究

这几项研究证实

贝伐单抗无论在于初治患者还是复发患者都取得了较好的一个疗效

贝伐单抗联合化疗可以提高患者的中位的无进展生存期

但是对于患者的OS和生活质量没有太大的差异

对于部分的具有高危因素

比方说患者是属于IV期的患者或者肿瘤细胞减灭术不满意的患者

贝伐单抗的疗效会更好

这也就决定了在NCCN指南中贝伐单抗被推荐用于卵巢癌的一线维持治疗

耐药和敏感复发的二线治疗以及性索间质肿瘤的复发的一个治疗

它在卵巢癌中的应用日益普及

我们中国的《妇科肿瘤抗血管内皮生长因子单克隆抗体临床应用指南》

也是推荐对于高复发风险的患者

晚期卵巢癌可以用化疗联合贝伐单抗作为初始治疗

达到完全缓解

部分缓解

给予序贯的贝伐单抗进行维持治疗

属于I类的推荐

贝伐单抗用于新辅助化疗也可以尝试

但是要慎用

因为抗血管形成会影响刀口的愈合

在抗血管形成药物应用之前或者之后一个月才能实施手术的一个治疗

对铂敏感复发的患者

及铂耐药的复发的患者都可以采取贝伐单抗联合化学药物进行治疗

对于复发性颗粒细胞瘤和性索间质肿瘤的患者也是一种治疗的选择

另外一种抗血管形成的药物是属于VEGF受体酪氨酸激酶的抑制剂

包括阿帕替尼以及帕唑帕尼等等

阿帕替尼是作用于VEGFR-2的一个抑制剂

它与VEGFR-2的特异性结合

它的发挥作用的生物学效应更强

阿帕替尼治疗二线标准化疗失败的一个卵巢癌的

II期研究发表在我们妇科肿瘤的顶刊Gynecology Oncology杂志上

患者的疾病控制率可以达到68.9%

取得了较好的一个疗效

另外一项阿帕替尼联合口服的依托泊苷

治疗耐药和难治性卵巢癌一项II期的单臂的前瞻性研究

发表在国际著名的期刊Lancet Oncology上

在这项研究中

阿帕替尼联合VP-16

双口服方案治疗铂耐药和难治性卵巢癌客观缓解率可以达到54%

疾病控制率高达86%

取得了非常好的一个效果

它的对于患者PFS的一个改善优于其他的一些方案

除了阿帕替尼之外

帕唑帕尼用于卵巢癌也曾经进行了一些尝试

但是帕唑帕尼应用于卵巢癌的治疗最后被证实是失败的

在NCCN指南中2016年增加了帕唑帕尼单药维持治疗卵巢癌的一个推荐

那这是基于AGO的一项研究

在后来

随着随访时间的延长

我们发现帕唑帕尼治疗卵巢癌

不仅对于部分人群而言

不仅不能延长患者的生存

反而会降低患者的整体的一个预后的情况

所以在2019年的时候已经删除了帕唑帕尼单药维持治疗

仅作为复发患者的可供选择之一

所以说不是所有的靶向治疗制剂都会取得阳性的一个治疗的一个效果

对于宫颈癌而言

贝伐单抗也取得了一定的治疗效果

宫颈癌血运也是比较丰富

它在分子上也是存在CD31的高表达

HPV的E6 E7蛋白也会促进VEGF表达

所有这些生物学特点决定了

宫颈癌可能对抗血管生成药物是应该有良好的反应的

我们贝伐单抗联合化疗的一个著名的研究GOG240研究

发表在《柳叶刀》杂志上

这是联用贝伐单抗对于晚期宫颈癌生存的一个III期的一个研究

在这个研究中分为4组

头两组是顺铂+紫杉醇

拓泊替康+紫杉醇这种单纯化疗组

在对照组在这两种化疗的基础上加入了贝伐单抗联合治疗

所有的患者都没有经过手术治疗

直接采取化疗

我们可以看到

加入贝伐单抗与不加贝伐单抗相比

患者的OS和PFS都得到了显著的一个改善

贝伐单抗联合化疗与单用化疗这两组患者的生存的情况也是有一定的改善

所以说这个研究提示贝伐单抗联合化疗在晚期宫颈癌中

具有统计学意义和临床意义的生存优势

托泊替康＋紫杉醇这个方案

虽然疗效没有优于顺铂+紫杉醇

但是两者基本等效

可以作为一个推荐的一个替代的这个方案用于顺铂

不耐受或者紫杉醇过敏这种患者

贝伐单抗加入了联合化疗方案之后

可能会引起相对更重的不良反应

但是并不影响患者生活质量的一个下降

在另外一项研究GOG227的一个研究中

采用贝伐单抗单药治疗复发性宫颈癌也取得了一定的效果

虽然和其他的标准治疗相比并没有太大的优势

但是也可以作为患者可供选择的治疗方式之一

所以在NCCN指南中

对于复发性或转移性宫颈癌

首选的推荐的一线方案就是包括贝伐单抗的联合化疗方案

对于二线治疗

贝伐单抗也是作为推荐的选择方案之一

贝伐单抗用于宫颈癌

在中国中华医学会妇科肿瘤分会的指南中也做了明确的指示

推荐化疗联合贝伐单抗作为转移性

复发性和持续性宫颈癌的一线治疗方案

也可以作为二线选择的一个方案

贝伐单抗在子宫内膜癌中的应用多数处于探索性的阶段

目前并没有大型的研究证实

但是一些小型的研究证实也是有一定的疗效

包括上述这两个研究

它6个月的PFS分别达到了40%和93%

所以贝伐单抗单用或者联合化疗应用

在子宫内膜癌也有一定的治疗前景

NCCN指南也进行了相应的一些推进

在我们中国的指南也是对持续性或复发性

使用过一线和二线化疗的子宫内膜癌患者

和复发难治性的子宫内膜癌患者可以推荐使用贝伐单抗进行治疗

所以总结一下

抗血管形成药物靶向于VEGF

VEGFR以及相应通路中的关键分子

作为一个靶向治疗的策略具有良好的疗效

同时毒副反应可以耐受

在卵巢癌领域

贝伐单抗在内的抗血管生成药物得到了广泛的应用

小分子酪氨酸激酶抑制剂也显出了良好的应用前景

子宫颈癌使用贝伐单抗联合化疗

是复发和晚期患者一线的首选治疗方案

子宫内膜癌抗血管形成药物治疗目前尚处于小规模的探索阶段

未来有望得到进一步的发展

谢谢大家