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精准医学与血液病之白血病基因改变

我是山东大学齐鲁医院马道新

血液病简介

近年来

血液系统疾病特别是白血病的发病率和死亡率日益增高

严重威胁着人类的健康和生命

造成巨大的社会和经济负担

这是美国白血病的预期发病率

在男性和女性中均处于第八位

这是美国白血病的预期死亡率

在男性中是第六位

在女性中是第七位

这是中国白血病的发病率和死亡率

在男性中处于癌症发病的前十位

处于第八位

在华南地区处于前四位

而在少儿阶段处于首位

而且白血病是主要的肿瘤死因

处于前十位

白血病的五年预期存活率

由图可见

各种类型的白血病患者的存活率逐年递增

这主要归功于精准的分子诊断

下面介绍一下白血病中的基因改变

主要包括以下四种类型

融合基因

基因突变

基因重排和异常基因表达

下面重点介绍一下融合基因和基因突变

首先看一下融合基因

第一种融合基因是AML1-ETO

它是由第8 21号染色体易位引起

见于6-8%的AML患者

见于20-40%的M2患者

在M2b中高达90%阳性

少见于M1和M4

罕见于MDS

下面讲一个案例

陈某某于19年2月因厌食及乏力入院

骨髓形态学提示白血病M2a

而融合基因AML1-ET0/ABL是阳性100%

给予化疗后出院

两个月后骨髓形态学提示是缓解的

但是融合基因AML1-ETO/ABL是2.89%

继续给予化疗后出院

再过一个月

骨髓形态学仍是缓解

融合基因AML1-ETO/ABL继续下降到1.44%

又过了一个月

融合基因AML1-ETO/ABL下降到0.76%

因而AML1-ETO/ABL阳性的患者对化疗敏感预后好

AML1-ETO/ABL可以作为随访的监测指标

第二个融合基因是PML-RARα

它是由第15 17染色体异位引起的

见于98%的M3患者

由于不同的PML基因断裂点

产生了三种不同的PML-RARα异构体

其中55%的M3患者是长型L型

40%患者是短型S型

还有5%患者是变异型V型

每个患者仅表达一种类型

而PML-RARα V型的M3患者对化疗药物反应差

不敏感

PML-RARα可以用于M3患者的诊断和MRD检测

这个案例郭某某

他诊为M3

初诊的时候PML-RARα是阳性的

治疗缓解之后便为阴性

而复发的时候呢又变为阳性

当它转移的时候

骨髓PML-RARα虽然是阴性

但是脑积液是阳性

继续治疗之后骨髓是持续阴性

因而除了骨髓和外周血样本之外

脑脊液还可用于检测PML-RARα这个融合基因

而PML-RARα检测可以明确白血病细胞的髓外浸润

M3白血病中还有其他的一些融合基因

极少的M3基因还包括t(11；17)异位

t(5；17)异位以及17重复等等产生的这四种融合基因

其中表达PLZF-RARα或者STAT5b-RARα融合基因的患者

对维甲酸治疗敏感性差

预后不好

另外一种融合基因是CBFβ-MYH11

这种融合基因

它是由16倒位引起的

这种融合基因有许多亚型

最常见的类型是A型

占80%

这种融合基因阳性主要见于M4EO

偶见于M2中

CBFβ-MYH11阳性患者对化疗敏感

预后好

它是一个好的指标

另外一个融合基因是BCR/ABL融合基因

它是一种明星基因

它由第9 22号染色体易位

产生了这种融合基因

见于95%的慢粒患者及15-30%成人急淋患者和3-5%儿童急淋患者

BCR/ABL有三种亚型

最常见的是P210和P190

P230较为少见

在慢例中P210最为常见

在BCR/ABL阳性的急淋白血病患者当中

主要为P190和P210

在BCR/ABL阳性的慢例患者当中

酪氨酸激酶抑制剂也就是TKI

例如格列卫等等已在临床应用

病人的长期生存率接近90%

下面讲一个案例

李某

女

19年3月份因多部位出血入院

骨髓形态提示急性淋巴细胞白血病

当时仅测的BCR/ABL P190这一个亚型是阴性的

给予化疗好转后出院

两个月之后

骨髓形态提示急淋治疗后原始淋巴细胞比例是9%

给予化疗情况有所改善后出院

一个月后骨髓形态提示是急淋

但是白血病细胞为45%

升高了

考虑急淋复发

采用更强的化疗方案

患者有所好转出院

又过了一个月

回来住院

骨髓形态提示

急淋没有反应

原始淋巴细胞比例上升为95%

这时候检测的BCR/ABL P210

发现它为阳性的是60%

而P190和P230是0

是阴性

因而从这个病人我们可以得出BCR/ABL阳性的急淋患者预后是差的

BCR/ABL阳性的急淋患者应该同时监测P190 P220和P30

不能只检测一个

下面介绍第二种基因改变是基因突变

第一种基因突变是JAK2 V617F

这个突变是JAK2基因第617位置上的氨基酸从V变成了F

JAK2 V617F主要用于骨髓增殖性肿瘤MPN的诊断

JAK2 V617F在不同血液病中的突变率

在慢例病人当中几乎是0

在真红（PV）中是95%

在原发性血小板增多症中（ET）

是50%

原发性骨髓纤维化（PMF）当中是50%

而较少见与MDS和AML

目前针对这个靶点的药物

鲁索替尼

今年在中国已经批准用于治疗PMF

下面进入一个案例

陈某 女

因为主诉乏力入院

查体显示脾大

血常规显示白细胞和血小板都是升高的

骨髓细胞学显示原发性骨髓增生性肿瘤

做基因检测发现JAK2 V617F是阳性的

而BCR/ABL是阴性

因而这个病人等于是MPN

给予羟基脲治疗之后

患者情况好转出院

另外一个基因突变是MPL

这个基因突变

MPL是一种血小板生成素受体基因

MPL的点突变主要包括

第515位点上的W（即色氨酸）变为亮氨酸（L）或者赖氨酸(k)

它见于5-10%的ET或者PMF患者

并且不伴有JAK2 V617F突变

它用于诊断不伴有JAK2 V617F突变的MPN患者

另外一个突变是CALR突变

叫钙网蛋白CALR

CALR突变主要是9号外显子的插入或缺失突变

见于60%不伴有JAK2或者MPL突变的MPN患者

JAK2 CALR和MPL这三个突变联合检测

可以诊断接近80%的MPN患者

另外一个突变是FLT3突变

它突变类型包括FLT3-ITD

就是内部串联重复序列突变和D835突变

这两种突变总体发生率大于30%

FLT3突变（特别是FLT3-ITD突变）是一个独立于核型外的预后不良的因素

另外的突变是NPM1突变

他是核磷蛋白

NPM1突变见于百分46-62%的核型正常的AML患者

主要见于M4和M5

NPM1突变是一个独立的预后良好因素

谢谢观看