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同学们大家好

今天我们一起讨论精准医学与肿瘤系统治疗

第二部分驱动基因靶向治疗

谈到驱动基因的靶向治疗

肺癌的精准治疗最能代表目前精准肿瘤学的一个方面

首先明确靶点是肺癌精准治疗的基础

早期我们把肺癌分为小细胞和非小细胞肺癌

非小细胞肺癌进一步以病理分型指导治疗

如JMDB研究根据鳞癌

腺癌不同类型选择不同的方案

目前分子分型指导下的肿瘤治疗

主要是指肺腺癌

由不同的驱动基因突变所致

最常见的就是EGFR驱动基因的改变

我们知道驱动基因检测在肺癌里边

获批的检测标志物包括EGFR ALK ROS1 BRAF NTRK RET MET

也包括PD-L1免疫组化检测

在研生物标志物包括ERBB2 NRG1 和KRAS等

当然对相应的驱动基因的检测

包括免疫组化 FISH和NGS等检测方法

在不同的情况下可以选择不同的检测方法

EGFR基因突变是非小细胞肺癌最主要的基因突变类型

主要位于第18~21外显子

常见突变包括经典突变（Exon19del或L858R占到整个突变的90%）

和耐药突变（主要是继发T790M）

其他还有一些少见突变和共突变等

过去曾经认为EGFR突变和其他突变相互排斥

但是从这个图可以看到EGFR突变可能合并其他很多基因异常

即存在共突变情况

这可能解释很多的病里边

疾病治疗里边我们知道

有一部分病人来讲给予同样的EGFR靶向治疗有的敏感

有的不敏感

可能这种存在共突变的情况下可能会影响治疗

IPASS研究开启了肺癌靶向治疗的时代

这是Tony Mok教授牵头的临床研究

对于EGFR突变阳性患者给予EGFR-TKI治疗

结果是最上面的曲线

如果是驱动基因阴性患者给予相应的靶向治疗

结果是最下边的曲线（疗效最差）

但是不管是驱动基因阳性和阴性患者如果给予化疗

两条曲线差别非常小

研究证明

对EGFR突变型阳性患者EGFR-TKI治疗疗效非常好

目前有三代EGFR-TKI

各有不同的作用特点

一代EGFR-TKI对野生型有作用

主要作用于EGFR敏感突变

但是对T790M突变几乎没有作用

二代EGFR-TKI作为一个非共价键结合的更广谱的ErbB家族阻断剂

除对EGFR敏感突变起作用以外

对其他ErbB家族和EGFR野生型也起作用

但是对T790M突变作用非常小

三代EGFR-TKI既可以作用于EGFR敏感突变

而且更主要是作用于T790M突变

当然对于EGFR野生型的相对作用比较弱

这一点可以看到三代EGFR-TKI的作用特点比较突出

另外

三代EGFR-TKI可以通过血脑屏障对颅内转移起到非常重要的作用

同样我们可以看到不同的EGFR-TKI他的作用是不一样的

上面我们可以看到

二代、三代EGFR-TKI和一代TKI比较明显延长PFS

当然我们也知道我们在一代EGFR-TKI刚才谈到

由于存在共突变或者多突变或者少见突变

可能一代EGFR-TKI作用有限的

那我们在一代EGFR-TKI基础上怎么能进一步提高疗效呢

底下这几个实验我们看到他可以联合治疗

可以联合抗新生血管药物或化疗可进一步提高疗效

那么我们可以看到这是

ARCHER 1050二代和一代进行比较的一个研究

也可以看到达可替尼与吉非替尼比较明显延长PFS

从森林图可以看到多数亚组二代EGFR-TKI比一代疗效好

FLAURA研究是三代EGFR-TKI和一代进行比较

PFS和OS三代EGFR-TKI均优于一代

刚才谈到除了我们二代EGFR-TKI 三代EGFR-TKI比一代好以外

一代EGFR-TKI我们可以联合治疗

NEJ009研究是在靶向治疗的基础上

联合化疗和单一靶向治疗进行比较

这个研究你可以看到它带来的获益

除了PFS和OS都有获益外

另外这样一个治疗策略的时候也可以看到

他带来的有效率也明显提高

我们知道耐药是EGFR-TKI治疗的一个非常重要的特点

可以看到一代、二代EGFR-TKI耐药有不同的耐药机制

最主要的耐药机制来讲你可以看到仍然是EGFR-TKI相应的突变的改变

最主要的就是T790M突变

当然这个突变我们给予三代EGFR-TKI是其最主要的治疗手段

另外还可以出现旁路激活如MET 、HER2等异常

可以给予相应的靶向治疗

第三方面就是表型转化如小细胞转化

那么这一部分来讲我们可以给予相应的化疗这样一个情况

刚才谈的是EGFR-TKI我们还有一个大家知道ALK

ALK阳性非小细胞肺癌（通常称为钻石突变）

具有这样一个突变的患者来讲

我们给予相应的ALK抑制剂治疗

这一部分病人的生存可以大大提高生存

如果没有相应治疗预后非常差

ALEX研究比较了二代阿来替尼和一代克唑替尼的疗效

你可以看到二代比一代带来的明显PFS获益

从10.9月提高34.8月

同样的在这里边我们可以看到二代和一代之间的差距

二代的ALK抑制剂可以明显的透过血脑屏障

你可以看到不管是否存在中枢神经系统转移

他的获益都是非常显著的这样一个情况

同样呢其实ALK抑制剂带来的耐药问题也是一个非常重要的问题

可以看到在一代和二代给予相应的ALK抑制剂以后

在不同的变异体耐药机制也不一样

但不管怎么说总体来讲那么在二代TKI耐药的时候

G1202R这个突变来讲

应该说尤其是对是变异体耐药突变来讲最主要

因为这个G1202R这一部分来讲

其实对多数ALK抑制剂疗效不好

对Lorlatinib可能有效

还有一个我们明星药物就是Lartrectinib

这个药物我想可能大家在前一段时间电视上一听到这个药物说

我们能够治疗所有肿瘤儿童 成年都管用

其实大家也可以看到这个研究呢他确确实实对

儿童 成年人都可以看到对不同的肿瘤做了这样一个研究

其实你可以看到他是对于什么呢

对于NTRK融合阳性肿瘤给予Larotrectinib效果非常好

总体有效率达到75%

一年的PFS率达到55%

应该说还是非常有效的这样一个情况

但是如果没有这样一个驱动基因突变的话给予这个药物治疗是不可行的

这样一个特点

所以我们对肿瘤的精准药物治疗

驱动基因靶向治疗来讲呢我们做一个简单地小结

到目前为止已有非常多的驱动基因

比较明确的这些肿瘤能够实现个体化的精准治疗

也就是说根据驱动基因不同情况选择相应的靶向治疗

如EGFR突变给予EGFR-TKI

ALK重排给予ALK抑制剂等等这些情况

这样一个治疗来讲呢

比较过去的传统化疗来讲应该是大幅度的提高患者的生存

改善病人生活质量

并且总体降低了肿瘤治疗的总体费用

但是我们也知道大多数肿瘤到目前为止我们仍然不知道相应的驱动基因

或者是有相应的驱动基因没有相应的靶向药物治疗

所以对这些病人来讲我们还是需要进一步研究

好 谢谢各位