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各位同学大家好

非常高兴

今天我们来共同学习一下妇科肿瘤与精准医学相关的研究进展

随着精准医学的不断发展

妇科肿瘤在它的诊断与治疗方面

都有了与以前相比很大的一个突破与进展

今天首先与大家共同学习一下妇科肿瘤的分子分型进展情况

我们再来看一下精准医学对于子宫内膜癌诊断的再认识

子宫内膜癌与上皮性卵巢癌相似

传统的也是分为两种类型

最新在2013年提出了基于TCGA系统的子宫内膜癌的分子分型

也可以用于患者的预后和指导治疗

传统的Bokhman提出的子宫内膜癌主要分为I型内膜癌和II型内膜癌

其中I型内膜癌是子宫内膜样癌

它发病率相对而言占比较高

患者通常有肥胖

长期的雌激素刺激等等相应的一些改变

它的主要基因突变是PTEN基因的一个突变

整体患者疾病发展较慢

整体预后较好

II型子宫内膜癌是除了子宫内膜样癌以外的其他一些肿瘤

主要是包括浆液性癌 还有透明细胞癌

这些肿瘤发病年龄较大

相对少见

但是它的发展非常迅速

患者预后差

它的主要的一个基因的分子改变是p53的基因的一个突变

二元论这个模型在一段时间内发挥了非常好的一个作用

但是在临床上我们通常会发现

对于同样一个属于I型的一个子宫内膜样癌

它的生物学行为也是截然不同

一个非常早期的子宫内膜样癌甚至会发生淋巴结转移

甚至会短期内复发

因此对这种二元论的分型

大家提出了一定的质疑

有没有可能在分子水平上同样属于I型子宫内膜癌的患者

其实是属于两种不同截然类型的肿瘤

这就是新型分子分型提出的一个初衷

我们可以看到在GOG210研究中重新审核所有的子宫内膜癌患者的一个病理

有20%的诊断是不一致的

在温哥华总医院的一个病理研究之中

只有64%的诊断是一致的

所以说基于传统的二元论这个模型

不同的病理科医生他会给出不同的一个诊断

所以基于形态学诊断 组织病理学诊断

这种诊断对子宫内膜癌而言似乎并不是特别适合

因此在2013年

TCGA就子宫内膜癌的分子分型展开了一个较大样本的研究

总共纳入了373例子宫内膜癌患者

其中包括我们传统认为的子宫内膜样腺癌

以及传统观点认为的II型子宫内膜癌

子宫内膜浆液性癌和其他类型的子宫内膜癌

对它进行相应的基因组和蛋白质组学分析

首先检测患者体细胞突变

我们可以看到

根据DNA拷贝数的变化

这些所有的无论是I型还是II型的子宫内膜癌都可以分为4个组群

这4个组群中存在着患者预后的一个明显的一个差异

这就提示根据患者的体细胞突变进行一个分组分型可能是有依据的

进一步的进行外显子测序我们可以看到

子宫内膜癌无论是传统的I型还是II型都可以进一步的分为以下4个类型

POLE型

微卫星不稳定型

低拷贝型和高拷贝型

这4种类型患者的预后临床特点就存在着较大的一些差异

POLE突变型占数最少

但是它预后最好

微卫星不稳定型

存在较大的肿瘤突变负荷

低拷贝型没有明显的特征性的分子型的改变

高拷贝型我们发现它主要为传统的高级别浆液性癌

它的预后是最差的

我们可以看一下这个图

对于所有的患者而言

进行POLE基因的检测就可以分出相对较少的一部分POLE型

再进一步的进行微卫星不稳定的一个检测

可以再分出一部分微卫星不稳定型的一个患者

在总共232例患者中

微卫星不稳定型占65例

再进一步的根据患者DNA拷贝数

我们可以再分为低拷贝型和高拷贝型

低拷贝型在所有232例患者中占90例

高拷贝型占60例

我们根据这种分型对患者的预后进行了一个生存曲线的一个分析

得出了非常明确的一个结论

POLE型患者的预后非常好

几乎没有患者死亡

高拷贝型患者预后最差

微卫星不稳定型和低拷贝型这两种患者的预后整体而言相似

居于POLE型和高拷贝型之间

POLE是DNA聚合酶的一个催化亚基

它的突变可以引起肿瘤的一个发生

但是它的突变会引起较大有一个肿瘤突变的一个负荷

可以激发机体的一个免疫反应

总体而言它的预后是比较好的

我们可以看到它的发病年龄整体比较低

多数为高级别病变

几乎全部都是子宫内膜样癌

较少发生深肌层浸润和淋巴脉管的一些浸润

整体预后非常好

几乎没有患者复发和死亡

它对传统的治疗也是更为敏感

可以看到在肿瘤中

肿瘤浸润淋巴细胞的数量也是最多

肿瘤的新生抗原也多

其实这种肿瘤对免疫治疗也有非常好的一个反应

微卫星不稳定型其实是在DNA错配修复过程之中

那么DNA错配修复基因出现了缺陷

导致了累及的一个微卫星的一个不稳定的情况的一个发生

这种类型的肿瘤也有较高的一个肿瘤突变的一个负荷

提示它与免疫治疗可能有相关性

对免疫治疗的反应性可能会好

另外一点需要注意的是

微卫星不稳定型与遗传性子宫内膜癌Lynch综合征密切相关

它的突变主要包括PTEN基因等相关的一些突变

对于微卫星不稳定的一个检查方式

包括检测相应的错配修复蛋白

检测相应的基因以及甲基化等方式来验证微卫星不稳定的一个发生

高拷贝型是预后最不好的一种类型

它主要集中在子宫内膜浆液性癌为主

死亡率超过所有子宫内膜癌的50%以上

5年生存率达到50%左右

很多患者出现了远处转移

对于这部分患者

我们发现它的主要突变集中在肿瘤的p53基因的突变

90%以上的患者就会发生这种基因的突变

低拷贝型并没有非常明显的一个特征性的基因的一些改变

它主要是集中在G1 G2型的子宫内膜样癌

作为TCGA分子分型目前已经被NCCN指南所采用

我们可以通过POLE测序来首先将这些患者中的POLE型筛选出来

同时第二步可以进行DNA错配修复基因的一些检测

检测出微卫星不稳定型这些患者

再根据p53免疫组化的一个检测

筛选出高拷贝型和低拷贝型

这样可以实现对患者的一个分子分型

那么分子分型

不同的分子分型的子宫内膜癌DNA拷贝数以及它的甲基化特点

突变率等都存在一定的差异

高拷贝型它的DNA拷贝数是最多的

那么微卫星不稳定的状态我们可以看到

低拷贝型 高拷贝型都属于微卫星稳定性的一个状态

对于MSI型和POLE型

它存在一定的微卫星不稳定状态

对于POLE和MSI型

它的基因突变率是比较高

所以它的突变负荷是比较高

机体的免疫

肿瘤免疫是比较强大的

它不同的分子分型特点的比较我们看到POLE型

MSI型和低拷贝型主要集中在内膜样癌

高拷贝型主要集中在浆液性癌或者两者的混合

总体而言

预后最差的是高拷贝型

预后最好的是POLE型

其他两种预后居中

那么由于TCGA分子分型方法比较繁琐

所以进行了相应改良的一些分型

包括ProMisE这种分型的方法

那么基于这种方法

我们可以看到它可以进行相关治疗的一个指导

对于POLE型

我们可以考虑进行保守治疗

它的淋巴结转移率很低

几乎不需要切除淋巴结

术后的辅助治疗也可以忽略

那么它有可能对免疫治疗有较好的反应性

那么对错配修复基因缺陷型

我们可以看到它对免疫治疗也是获益的

它的淋巴结转移率大约是9.9%

也不是说特别高

那么对于p53野生型患者淋巴结转移率大约是4.3%~8.7%左右

这种患者整体预后也是比较好

对于有生育要求的患者可以进行相应的保留生育功能的治疗

那么对于p53突变型的患者淋巴结转移率非常高

我们要进行积极的一些治疗

不推荐进行保守治疗

术后也要进行积极的一个辅助治疗

所以简单总结一下

在精准医学整体理念的推动之下

妇科肿瘤的分子分型有了一定的突破

对于高级别浆液性癌的分子分型已经出现雏形

那么基于BRCA基因 HRD的一个相应的分子检测

可以有效地指导患者的预后指导靶向治疗

对子宫内膜癌TCGA的分子分型目前已经被明确地提出

分为POLE型预后最好

MSI型对免疫治疗有较好的反应

高拷贝型预后最差

主要是高级别浆液性癌需要积极的治疗

那么子宫内膜癌的分子分型与预后是密切相关的

正确地进行相应的检测与分型

有助于指导患者的预后和治疗策略的制定

谢谢大家