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各位同学好

下面我们进行我们最后一个章节的学习

妇科肿瘤的免疫治疗

肿瘤的免疫机制是非常完善的

在机体中细胞的突变其实在不断的发生

为什么不是说每个人都发生恶性肿瘤呢

这是因为机体有非常完善的肿瘤防御机制

免疫监视这种理论在1956年由Burnet和Thomas提出

在恶性肿瘤细胞出现的时候

机体的正常的宿主的自然免疫可以有效地发现杀伤这些肿瘤细胞

当这个免疫削弱的时候

恶性肿瘤就会出现一个发展

肿瘤的免疫包括细胞免疫 体液免疫等等

在肿瘤的发生发展过程当中

有一系列的包括肿瘤细胞的死亡

抗原的释放

抗原递呈细胞递呈处理肿瘤抗原

激活T细胞

激活的T细胞进入循环系统

进入肿瘤微环境杀伤肿瘤细胞

这么一系列的一个完善的肿瘤防御机制

即使如此

仍有部分患者会发生恶性肿瘤

这是因为肿瘤也会针对性的发展出肿瘤的免疫逃逸的机制

比方说肿瘤细胞可以使特异性的抗原表达缺失

就没有办法激活T细胞

肿瘤细胞的MHC

I类分子表达的下降使肿瘤的抗原也无法递呈

包括肿瘤微环境中它可以分泌抑制性的因子

包括CSF-1 TNFβ等等

针对上述的一些肿瘤免疫监视和免疫逃逸的一些机制

人们也不断发展出了肿瘤免疫治疗的一些相关的策略

我们最常见的包括细胞因子的治疗

比方说我们采取白介素 干扰素进行腹腔或者是全身给药等等

其实上面我们说的贝伐单抗

它也是作为一种单克隆抗体

在实质上也属于免疫治疗的一种

当然它是作用于血管形成这个环节

也属于抗血管形成治疗这个策略中的一员

最近免疫检查点抑制剂的一个发现及应用取得了非常好的治疗效果

在黑色素瘤等 肺癌等肿瘤中疗效显著

最近在妇科肿瘤中也不断的进行相应的尝试

其他包括过继性细胞免疫疗法以及肿瘤疫苗

在妇科肿瘤领域也有尝试

但是取得的进展并不是特别显著

下面介绍一下免疫检查点抑制剂

在机体中免疫检查点是免疫系统中的抑制信号

如果不存在这个抑制信号的时候

我们即使得个感冒就会引发机体非常强大的一个免疫反应

这种免疫反应导致的水肿

细胞因子的释放等等就会造成很严重的机体损伤

所以说免疫检查点抑制剂对机体免疫而言是非常关键的

在肿瘤免疫中

免疫检查点主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原

以及程序性死亡受体及其配体PD-1和PD-L1这两种

也是临床中研发出的非常有效药物的两个作用的一个环节

我们先看一下CTLA-4这种抑制剂

它的作用机制是与CD28竞争性的结合CD80和CD86

阻断T细胞的激活

同时它也可以增加T细胞与抗原递呈细胞的一个粘附

抑制TCR介导的停止信号

降低T细胞与抗原递呈细胞的相互作用的持续时间

从而降低T细胞的一个活化

所以我们用CTLA-4的抑制剂来作用于上述环节

就有可能使肿瘤免疫重新被激活

达到杀伤肿瘤细胞的一个目的

我们可以看一下

CTLA-4抑制剂伊匹利单抗联合顺铂+放疗治疗

淋巴结活检阳性的宫颈癌患者

患者12个月的无病生存和总生存率分别可以达到81%和90%

我们知道对于这个晚期的宫颈癌患者

它的整体生存预后并不是特别好

能取得这么一个数值也是有一定的治疗效果的

另外一项伊匹利单抗治疗复发性铂类敏感卵巢癌的临床试验入组的40例患者

这个临床研究取得的效果并不是说特别特别理想

除了治疗效果有限之外

患者还有比较严重的毒副反应

所以说CTLA-4抑制剂在妇科肿瘤中的应用其实并不是特别特别广泛

与之相反

PD-1和PD-L1这种抑制剂在妇科肿瘤领域相对而言取得了较好的一个效果

PD-1和PD-L1它的一个作用的机制就是在肿瘤微环境中浸润性T细胞

它高表达PD-1分子

肿瘤细胞中高表达PD-1的配体PD-1和PD-L1的一个结合

就会导致T细胞功能的一个抑制

这时候我们如果用一个抗体把它的结合给打断

就有可能激发出良好的抗肿瘤的一个治疗的一个免疫效果

PD-1和PD-L1目前有非常好的一些商品化的一些制剂

总体而言

免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用治疗效果大约是10%~20%左右

总体而言有效率是比较低的

但是这一部分显效的患者

它的疗效是非常显著

而且是非常持久的

所以说免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用

如果发现特异性的标记物

筛选出这10%~20%的患者是我们需要努力的方向

标记物的筛选我们现在一般认为有几种

包括肿瘤浸润淋巴细胞的阳性表达

PD-L1的阳性表达和突变负荷等等

有不同的一些观点

包括澳大利亚这个研究团队根据肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1的表达

把肿瘤分为4类

其中高敏感的就是Type I

这两种表达都是阳性的

它对免疫治疗的效果会更好一些

美国纪念斯隆-凯瑟琳癌症中心的Khalil教授

他撰文认为

CRP和淋巴细胞总数以及骨髓源性抑制细胞

可溶性CD25等等也可以作为预测的一个标记物

基于上述的一些研究结果

在NCCN指南中推荐帕博利珠单抗

作为一个高度微卫星不稳定性或者错配修复基因缺陷的患者

可以用于卵巢癌的一个治疗

免疫检查点抑制剂在宫颈癌和内膜癌中的治疗相对而言会更多一些

也有临床的研究显示

帕博利珠单抗单药治疗转移性宫颈癌PD-L1阳性的患者

它的客观缓解率达到17%

对晚期宫颈癌的一个治疗客观缓解率能达到12%

这些客观缓解率

达到缓解的患者

它都是PD-L1阳性

也提示PD-L1阳性可以作为它的一个预测疗效的分子标记物

目前NCCN指南也推荐PD-L1阳性高度微卫星不稳定或者

错配修复基因缺陷的复发性

或转移性宫颈癌二线治疗中可以采用帕博利珠单抗这种免疫治疗

免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的治疗也有较多的研究

进行相关的尝试

对局部晚期或者转移性的子宫内膜癌患者PD-L1阳性表达的患者中

我们看一下它的治疗效果

采用帕博利珠单抗

每两周一次

持续24个月这个长期的治疗

客观缓解率可以达到13%

中位的无进展生存是1.8个月

总体而言还是有一定的治疗效果的

我们知道这个药是单独用于这些患者

效果相对而言比较明显

子宫内膜癌患者中

其实有较多的肿瘤突变负荷以及错配修复基因的一些表达缺陷

子宫内膜癌用免疫检查点抑制剂治疗的一些疗效

我们可以看一下临床试验的结果

在KEYNOTE-028号研究中

这个研究也包括了内膜癌 宫颈癌等

他们的内膜癌PD-L1阳性的患者中我们可以看到

经过单药治疗之后

它的客观缓解率达到13%

患者中位生存是1.8个月

具有一定的疗效

采取乐伐替尼联合帕博利珠单抗

乐伐替尼是一种抗血管形成这一个药物

我们可以看一下KEYNOTE-146号研究

乐伐替尼联合贝伐单抗

经过治疗

对于MSI-H也就是错配修复基因缺陷的这部分晚期的子宫内膜癌患者

它的疗效是非常非常显著的

对整体而言

它的中位PFS能达到7.4个月

总体的中位生存可以达到16.4个月

也是非常理想的

但是需要注意的是

在达到疗效的同时

这两种药物的联合应用副反应也是比较严重的

我们通常感觉上靶向制剂

包括VEGF抑制剂和免疫治疗等

可能要比化疗的副反应要弱一些

但是它有它的特点

如果出现这个严重副反应

同样会造成灾难性的一些后果

我们一定要注意它副反应的发生

比方说在这个研究方案中

高血压的发生率会达到60%以上

包括甲状腺功能减退达到44%以上

这两个反应分别是VEGF抑制剂和免疫检查点抑制剂独特的副反应

需要我们加以重视与防治

所以在NCCN指南中也是推荐对复发性转移和高危的子宫内膜癌患者

在其他的推荐方案中

可以考虑采用乐伐替尼和帕姆单抗进行治疗

在某些情况之下可以采取帕姆单抗的单药治疗

主要是包括MSI-H和错配修复基因阳性这些患者

在肿瘤免疫治疗中

另外一个比较重要的方向就是过继性细胞免疫疗法

这个细胞免疫疗法其实我们大家也比较熟悉

就是从血液循环中提取出有活性的T细胞

然后经过体外扩增之后再重新输入

达到一个杀伤肿瘤细胞的目的

最新的CAR-T（嵌合抗原受体修饰T细胞）是一个最新的一个技术

在非血液系统肿瘤中得到非常好的一个疗效

这个技术主要原理就是在T细胞提取之后

在体外又给它把人工的一个受体插入到T细胞表面

这个受体可以与T细胞特异性的结合

通过激发胞内的一些功能的分子激活T细胞

达到一个特异性杀伤肿瘤细胞的这么一个目的

CAR-T目前也经历了第一代

第二代 第三代和第四代CAR的这么一个发展的一个过程

不断的趋于成熟

对于CAR-T细胞这是一个新兴的疗法

在美国已经被批准上市

我们知道CAR-T治疗在血液系统肿瘤得到了非常大的成功

我们的一个明星患者

小患者Emily

她是世界上第一个借助CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病的患者

当初包括她的主治医生在内的所有的人群

都认为这个小Emily可能不会生存太长时间

但是经过CAR-T的治疗之后

我们可以看到她确实是恢复了健康

CAR-T在卵巢癌中的应用

以及包括在内膜癌和宫颈癌中的应用并不是说特别特别明显

其实CAR-T现在被认为在非血液系统肿瘤实体瘤中的应用

还存在着一定的技术上的瓶颈

目前在卵巢癌的应用主要是基于临床前的研究

包括我们对CAR结构的不断的修饰

对于靶向分子的一个不断地尝试

CAR-T研究在妇科肿瘤目前多处于一个临床前

以及初期的小规模的临床研究阶段

距离大部分临床应用还具有一定的距离

最后我们再看一下肿瘤的疫苗

对于宫颈癌而言

我们知道宫颈癌是目前唯一明确病因的

就是持续高危型HPV感染

我们就研究出了它的一个预防性疫苗

二价 四价和九价疫苗

尤其是在西方发达国家对普遍的进行了应用

但是它的治疗性的一些HPV疫苗

目前它的应用还是处于一个临床前以及小规模临床尝试的阶段

治疗性疫苗它主要的靶点与预防性疫苗不一样

它主要靶向于E6 E7这两种癌基因的

E6可以抑制p53这个基因的功能

E7可以抑制pRb这个抑癌基因的功能

所以以它两者为靶点进行相关的研发是有一定的依据的

我们可以看一下ADXS11-001这个HPV治疗性疫苗

它对含铂化疗之后复发的宫颈癌患者一个治疗疗效

客观缓解率可以达到11%

疾病控制率达到43%

我们知道复发性宫颈癌的患者

它的生存时间大约就是在一年之内

这个研究证实它12个月的生存率达到了36%

18个月的生存率达到了28%

还是有一定的治疗效果

另外一种治疗性疫苗

它与化疗联合治疗晚期宫颈癌的一个疗效

患者生存20个月的比例显著的升高

这种治疗性疫苗与化疗以及纳武单抗联合应用的一个结果

也取了非常好的一个治疗效果

客观缓解率达到了43%

我们可以看到这个瀑布图中大部分患者取得了一定的治疗的一个效果

在这里面我们可以发现

对于疫苗反应强的患者

相较于反应不强的患者

患者的中位生存是延长的

所以如果能有效地激发机体的免疫

可能这拨患者会最终会受益更多

所以在整体而言

免疫治疗在妇科肿瘤领域经过几十年的沉寂

近年来也取得了一些显著的一个突破

对于这种妇科肿瘤在内的实体瘤

免疫检查点抑制剂对于部分的患者具有临床疗效确切的特点

而且它的效果比较持久

对于宫颈癌和子宫内膜癌的治疗潜力会更大一些

如何有效的筛查预测标记物

确定适用人群是临床应用的关键之一

过继性细胞免疫疗法

包括CAR-T治疗在卵巢癌取得了一个确切的临床前研究证据

但是它的临床应用需要更多的一个探索

HPV治疗性疫苗在宫颈癌也显示了一个良好的应用前景

未来还需要大规模的临床研究进行验证证实

在妇科肿瘤领域

我们期望免疫治疗能够打破既往那个迟滞不前的僵局

为妇科肿瘤的综合治疗提供一个新的有效的一个治疗手段

希望通过个体化的综合治疗能够达到改善患者预后的一个目的

谢谢大家