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各位同学大家好

下面我们再继续学习一下PARP抑制剂在卵巢癌靶向治疗中应用的一些情况

卵巢癌药物治疗的发展

从这张图我们可以看出

从最初的环磷酰胺等比较原始的化疗药物

一直到最新的铂类的一些化疗药物

以及到一些包括聚乙二醇化的脂质体阿霉素

紫杉醇等一些药物的出现

一直到我们最近的PARP抑制剂的出现经历的不断发展的这么一个过程

尤其是最近PARP抑制剂的出现

可以说是改变了卵巢癌治疗的这么一个模式

从现有的证据来看

它也显著到改善了患者的一个预后

我们可以总结一下卵巢癌分子靶向治疗的药物

除了上一章节我们讲的抗血管生成靶向治疗之外

PARP抑制剂包括奥拉帕利 尼拉帕利和卢卡帕利等等

它在卵巢癌中取得了非常良好的一个治疗效果

可以说是对我们妇科肿瘤医生而言取得了惊人的治疗效果

与抗血管形成药物相比

它的效果更为确切更为显著

这一章节重点给大家介绍一下PARP抑制剂在卵巢癌中的一个应用

PARP抑制剂的应用是基于DNA损伤修复机制这么一个基础的原理的

DNA损伤修复它分为单链修复和双链修复

其中单链修复最主要的碱基切除修复是由PARP酶来实现的

双链修复中最主要的同源重组修复是由BRCA基因在内的相应的基因来实现的

PARP抑制剂在BRCA基因突变患者中的作用机制

是合成致死这么一个非常创新性的一个理论

我们知道BRCA基因是一个抑癌基因

它通过同源重组修复的途径修复DNA的双链断裂

如果这个基因突变的话

同源重组基因就出现了缺陷

缺陷的同源重组修复基因就无法有效的修复双链的DNA损伤

PARP它主要通过碱基切除修复来修复DNA的单链断裂

发挥重要的作用

在同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中DNA的双链无法修复

PARP抑制剂再应用阻断单链的修复

这样就导致DNA的单链和双链修复都无法修复

形成了这么一个合成致死的效应导致肿瘤细胞的死亡

从这张图我们可以更有效地看出合成致死的这么一个原理

我们可以看到DNA断裂的修复

DNA单链的结构的断裂

它如果没有得到及时的修复的话

就会引起DNA双链的断裂的一个聚集

这时候如果说是不存在同源重组修复的一个缺陷

机体可以有效的修复这个双链的断裂

细胞也不会死亡

对存在一个同源重组基因缺陷的比方说BRCA基因突变的这个肿瘤细胞而言

没有办法修复这种损伤的双链

这时候我们再给它加上PARP抑制剂

把单链的损伤也给它抑制住

这时候肿瘤细胞就会最终走向死亡

而正常的细胞内它不存在BRCA基因的一个突变

因此对正常细胞的死亡

对正常细胞的一个杀伤效应就会稍微弱一些

所以实现这么一个靶向性的治疗这么一个目的

PARP抑制剂的出现从上个世纪60年代

最终发现PARP证实其参与DNA损伤后的修复

一直到80年代发现了烟酰胺类似物

可以抑制DNA的修复

作为一个PARP抑制剂的一个雏形

一直到2005年Nature发表了两篇非常著名的研究

证实了PARP抑制剂和BRCA基因突变之间合成致死这么一个效应

从上述的发展一直到临床实践的应用

我们PARP抑制剂经历了十余年的一个临床验证的一个发展的历史

目前已经有非常有效的

包括奥拉帕利 卢卡帕利 尼拉帕利在内的PARP抑制剂在中国

在内的世界范围内广泛的应用

目前美国的FDA批准了三种PARP抑制剂

中国的医药管理局也批准两种PARP抑制剂应用于临床的治疗

主要是在卵巢癌的一个治疗

从这张图我们可以看出

PARP抑制剂在卵巢癌中应用非常广泛

对于晚期的经过化疗之后

高级别浆液性癌和子宫内膜样癌经过化疗之后

达到了CR或PR这么一个患者

我们就可以采取PARP抑制剂在内的一线的维持治疗

针对患者是否存在BRCA基因的突变

可以采取不同的药物进行治疗

对于复发的患者又分为铂敏感复发和铂耐药复发

对铂敏感复发的患者

我们也可以根据患者的一个基因的一个状态采取不同的药物

这么一个治疗

对铂耐药的复发也可以采取相应的我们叫做后线治疗这么一个策略

因为铂耐药复发的治疗存在一定的难度

包括二线三线以上的复发的一个治疗都可以应用PARP抑制剂进行治疗

所以现在PARP抑制剂已经基本上涵盖了卵巢癌患者的整体的治疗全流程

我们说这是对于卵巢癌长期的

作为一个慢性病治疗中的一个非常重要的一个策略

所有的应用都是基于相应的临床研究

包括它一线维持治疗

我们是基于SOLO1研究

PRIMA研究和PAOLA1研究

对于二线的治疗是基于Study19

SOLO2以及NOVA和ARIEL3研究

对于后线的治疗是基于Study42

SOLO3

Quadra以及Topacio相应的这么一些研究

来证实它对卵巢癌不同的复发阶段中的治疗的一个效果

我们中华医学会妇科肿瘤分会

针对性地制定了卵巢癌PARP抑制的临床应用指南

在一线维持治疗中我们可以看到针对生物标记物的状态

药物的推荐的级别是不一样的

对BRCA基因突变的患者

奥拉帕利 尼拉帕利都属于1类的推荐

对于BRCA基因野生型但是HRD阳性的患者

尼拉帕利是1类的推荐

奥拉帕利是2类推荐

对BRCA基因野生型

HRD也是阴性的患者

这部分患者基于尼拉帕利相应的研究

我们推荐进行尼拉帕利的一个维持治疗

但是这种级别也并不是说1类的一个推荐

对敏感性复发的卵巢癌患者

铂敏感复发的卵巢癌患者

对于含铂化疗之后达到CR PR的患者

我们也可以根据BRCA基因的一个突变的状态

推荐应用尼拉帕利 奥拉帕利或者卢卡帕利

对于BRCA基因野生型 HRD阴性的患者

这个推荐是2b类

其它的属于1类推荐

对于后线的治疗

不论是铂耐药的复发还是铂敏感的复发

PARP抑制剂都有相应的一些应用

由于这些患者相应的临床研究的证据级别和规模都不是特别大

所以仅是对于二线以上铂敏感化疗复发的BRCA1/2基因突变的患者

奥拉帕利和卢卡帕利是1类的推荐

其它的都是2b类的一个推荐或者3类的推荐

我们可以看出PARP抑制剂显著的改善了卵巢癌患者的整体的预后

临床试验的数据显示

对于这些患者甚至患者的整体的生存可能会提高一年以上

未来经过一线维持治疗

二线维持治疗

卵巢癌就成为一个慢性病的管理

对于这些患者而言

如何的识别哪些患者对PARP抑制剂更为有效是至为关键的

从我们第一章节中卵巢癌的初步的分子分型这么一个雏形

我们可以看出BRCA基因突变

或者同源重组修复缺陷

是目前最常用的PARP抑制剂的应用的一个标记物

BRCA基因突变的检测目前主要是采取二代基因测序

目前程序已经非常成熟

而且它的市场费用也是日益的降低

相信在未来可以被广泛地进行临床的一个应用

国内外的指南也都建议对于卵巢癌的患者

在初次病理诊断的时候去进行相应的BRCA基因的突变

包括胚系突变和体系突变的一个检测

另外HRD基因的检测

BRCA基因属于同源重组修复基因中的一种

它是发挥巨大作用的一种基因

其它的一些基因突变也会导致HRD的出现

这些基因如何进行相应的HRD的检测

可以通过同源重组相关基因突变的一个检测

或者我们检测它基因突变的一个结果

也就是基因瘢痕一个检测来进行相关的一些HRD基因状态的一个检测

目前比较公认的还是采取基因瘢痕这么一个检测

因为HRR基因包括非常多的种类

有的基因突变之后

它并不一定导致致病性的后果

我们直接检测HRD基因导致的一些后果

可能会更有利于临床进行相关的一些判断

目前比较公认的是两种检测方法

包括Foundation和myChoice这种两种检测方法

Foundation这种检测主要是检测基因中的杂合性缺失

根据杂合性缺失的状态

以及BRCA基因检测的结果来判断患者是否是存在HRD

只要BRCA基因突变

就是HRD

BRCA基因阴性的LOH杂合性缺失状态高的也属于阳性

其它的情况属于阴性

myChoice中的基因检测

它同时检测杂合性缺失以及端粒等位基因不平衡

以及大片段迁移这三种状态

同时也检测BRCA基因突变

如果BRCA基因突变那都是HRD阳性

如果基因不稳定的评分是阳性

BRCA基因是阴性

也属于阳性

二者都是阴性的话

我们就认为它是HRD阴性

所以通过HRD的一个检测

我们可以把PARP抑制剂的敏感人群

从占20%左右的BRCA基因突变人群扩展到占50%左右的HRD阳性人群

对于患者的靶向性治疗的药物的应用PARP抑制剂的应用是非常有利的

在NCCN指南中也推荐对没有BRCA基因突变的状态之下

HRD的状态可能提供患者获益的有效的信息

但是因为HRD检测的费用的问题

以及技术上规范化 统一化的问题

现在HRD检测

NCCN指南并没有做强制性的一个推荐

中华医学会妇科肿瘤分会的

《卵巢癌 PARP抑制剂临床应用指南》

与NCCN指南相比做了一些更改

它推荐对患者进行一些HRD的一些检测

但是目前在技术上在市场上还缺乏相应的检测的一些平台

所以总结一下

PARP抑制剂是在BRCA基因突变为代表的HRD的基础上

通过合成致死效应发挥抗肿瘤作用的一个新型的靶向治疗药物

它的问世可以说是卵巢癌治疗史上的一个重大的一个进步

一系列高级别的循证医学证据显示

PARP抑制剂在卵巢癌的维持治疗中显著的推迟了复发时间

延长了患者的无复发间期

尤其是对BRCA基因突变和HRD阳性的患者疗效更加显著

PARP抑制剂的临床应用作为分子靶向制剂的代表

建立了卵巢癌维持治疗的一个新模式

卵巢癌现在成为一个慢性病

长期管理已经深入人心

在强调它治疗效果的同时

我们一定要注意它毒副反应的发生

相对而言

它与化疗药物相比有较轻不良反应

但是仍需要我们进行不断的监测与防治

临床上应该严格掌握PARP抑制剂的应用的适应证

推荐进行常规的BRCA基因突变检测

HRD的检测来指导精准的临床用药

也符合卫生经济学的一个原理

谢谢大家