第十一节 肿瘤的病因和发病机制在线视频

下边学习第十一节的内容

肿瘤的病因和发病机制

肿瘤的病因可以归结为外因和内因

外因是指周围环境当中的各种自然因素

有化学 物理和生物因素

其中化学因素最为重要

内因泛指机体抗肿瘤能力的降低

虽然生活在同一环境条件下

只有少数人发生肿瘤而绝大多却不发生

这说明外因是条件内因是根本

机体抗肿瘤能力与机体本身的基因有关

外因有化学因素 物理因素 生物因素

内因有基因损伤的修复功能下降

突变细胞的凋亡功能下降

阻止突变细胞增殖功能下降

抑制肿瘤细胞增殖的功能下降

抑制肿瘤血管形成的功能下降

端粒调控肿瘤细胞增殖能力丧失

免疫细胞杀灭肿瘤细胞的功能下降

下边分别来阐述

一 外因 环境致癌因素以及致癌机制

一化学致癌因素

医学动物实验证明有化学致癌物有1000多种

与人类恶性肿瘤有密切关系的有30多种

分直接致癌物和间接致癌物

直接致癌物比如说有烷化剂

大多数是间接致癌物什么是间接致癌物

它是指要经过体内代谢尤其是肝脏的代谢活化

才具有的致癌特性

我们把这个致癌物称为叫间接致癌物

一化学致癌物损伤生物大分子的机制

通常致癌物有一个亲电子的结构

比如说环氧化物 硫酸酯基团

而生物大分子呢有亲核基团

在DNA分子当中鸟嘌呤的N-7C-8

腺嘌呤的N-1N-3 胞嘧啶的N-3就有亲核基团

容易遭到致癌物亲电子基团的损伤

这种损伤常常是通过共价结合引起DNA损伤

而导致DNA无秩序联接硷基配对错误

小分子致癌物通过共价结合

引起核酸链上的碱基损伤

而大分子致癌物通过嵌入的方式

嵌到核酸链中引起核酸链的损伤

有的时候可以两种形式同时存在

二化学致癌物攻击生物大分子

引起靶分子损伤的生物效应

第一基因突变也就是点突变

比如说框移突变当致癌物插入三联码之间

在转录过程当中由于额外碱基的出现

导致三联码阅读框向前或者向后移位

结果产生异常的基因产物

二 脱嘌呤

核苷酸被烷化后甲基化嘌呤硷

可以从DNA链上脱位

三 断链

亚硝胺 氨基偶氮可致双链断裂

有的可以导致单链断裂

双链断裂可引起硷基配对的错误

故一次作用的致癌风险高

四 变性与解聚

大分子致癌物作用鸟嘌呤C8

引起DNA的局部变性

许多金属离子如二价的镉 铅 镍等等

与硷基结合也可以导致局部的变性

第五交叉联结

双功能烷化剂有二个以上的功能基团

可引起双链分离断裂交叉联结

而使相邻的核苷酸形成二聚体

第三常见的化学致癌物

主要是间接致癌物一多环芳烃

致癌性特强的有3 4苯并芘

煤焦油当中的主要致癌成分就是3 4苯并芘

工业废气可引起肺癌烟熏的食品可以引起胃癌

二芳香胺类与氨基偶氮染料

苯胺印染厂工人膀胱癌发病率高

主要是吸入的乙萘胺经过肝内代谢由肾排出

聚集在膀胱里边久而久之引起膀胱癌

二甲基氨基偶氮苯也就是奶油黄可引起肝癌

三亚硝胺类

合成亚硝胺类的前驱物质亚硝酸盐

二级胺在自然界当中普遍存在

亚硝酸盐是鱼类肉类的防腐剂 着色剂和腌制剂

食入以后主要可以引发胃癌

第四真菌毒素

尤其是黄曲霉毒素广泛存在于污染的食品当中

尤其是霉变的花生玉米和谷类含量多

黄曲霉毒素B1致癌性最强化学性稳定

加热以后仍具有活性可以引起肝癌

在乙型肝炎病毒感染引起肝细胞的再生

容易遭到真菌毒素B1的影响

而引起P53基因的点突变

第二物理性的致癌因素

包括电离辐射 X射线 放射性同位素

日光 紫外线 热辐射 长期慢性炎性刺激

以及创伤异物比如说石棉纤维等等

物理性的致癌因素不如化学性生物性因素重要

因为它致癌需要时间长肿瘤发病率低容易防护

主要是注意职业因素

第三生物因素当中的病毒

一RNA致瘤病毒

根据这个RNA致瘤病毒有没有含有癌基因

可以把它分为一急性转化病毒二慢性转化病毒

急性转化病毒含有病毒癌基因

慢性转化病毒不含有病毒癌基因含有促癌基因

比如说T细胞白血病淋巴瘤病毒

就是一个RNA致瘤病毒

可以引起白血病和淋巴瘤

第二DNA致瘤病毒

DNA病毒当中有50多种可以引起动物肿瘤

DNA病毒感染细胞以后可以出现两种情况

第一宿主细胞死亡

病毒DNA未能整合到宿主细胞的DNA当中

但病毒大量复制最终导致细胞死亡

第二引起细胞转化

病毒DNA整合到宿主细胞DNA当中

作为细胞的基因加以表达引起细胞转化

DNA致瘤病毒在这里主要跟同学们提三个

第一人类乳头状瘤病毒HPV尤其是16 18亚型

是引起子宫颈癌的高风险型HPV

第二EB病毒可以引起Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌

第三乙型肝炎病毒可引起肝癌

下边跟同学们来阐述肿瘤发生的内因

也就是机体抗肿瘤能力的下降

我们机体抗肿瘤的能力有以下

第一DNA损伤的修复

DNA损伤的修复有两种形式第一种是切除修复

在这个过程当中内切酶起到很重要的作用

它有识别的功能可以识别损伤的DNA把它切除

另外一条正常的链作为模板

在聚合酶的作用下边

合成一条新的链然后连接起来

第二重组修复也就是后复制修复

损伤的链不要那么另一条正常的链

进行重组修复

只有当修复失效损伤的DNA完成遗传过程

细胞发生恶性转化也就是发生了癌变

我们正常的机体常常会有这种癌变的细胞

DNA损伤的修复失效指的是单纯的DNA损伤

并不一定会致癌因为我们机体有修复机制

只有修复机制失效这种细胞又不死亡

并长期存在下去

则癌变就可能在这个基础上开始

修复缺陷或者是超负荷

比如说缺乏内切酶就不能识别损伤的DNA

就不能对DNA损伤进行修复

比如说着色性的干皮病患者

这种病人就容易患肿瘤

第二可以促使癌变细胞凋亡功能

机体可以启动恶化细胞的自杀程序

引起癌变细胞的凋亡

凋亡的调节基因

主要有bcl-2基因和p53 bax基因

而bcl-2基因是抑制恶变的细胞凋亡

而p53和bax促使恶变细胞凋亡

在正常的情况下边bcl-2和bax保持平衡

第三阻止恶变细胞增殖的功能

如果细胞已经完成恶变又没有出现凋亡

这时候我们机体就会启动一个细胞周期素

设置G1期也就DNA合成前期到S期DNA合成期

以及G2期DNA合成好的

到M期又是分裂期的一个关卡

使恶性肿瘤细胞不能增殖

这些细胞周期素的调节蛋白有

周期素 周期素依赖激酶

以及周期素依赖激酶的抑制物

这些物质受抑癌基因p53和pRb的调控

因此p53有分子警察之称

第四抑制肿瘤细胞增殖的作用

比如说生长抑素可以抑制细胞进一步的增长

生长抑素是一种环状的多肽激素

广泛存在于人体内分泌外分泌系统

和生长激素一起参与再生的调控

第五终止肿瘤细胞增殖的作用

也就是端粒酶的阻遏作用

端粒位于染色体的末端

是DNA高保守的重复序列AGGGTT

DNA复制一次端粒就要缩短一次

当快要缩短到接近结构基因的时候

细胞就不能再增殖

因此这种端粒

可以具有阻止肿瘤细胞增殖的作用

第六促使肿瘤血管细胞丢失大于生存

比如说抑制肿瘤的血管形成

如果肿瘤不能形成血管

这个肿瘤细胞在生长的过程当中

它会出现丢失大于生成肿瘤就不能长大

第七直接杀灭肿瘤细胞的作用

比如说免疫监视和杀伤细胞

抗肿瘤的免疫效应机制主要是细胞免疫

有细胞毒性T淋巴细胞也就是CTL细胞

以及自然杀伤细胞NK细胞和吞噬细胞的作用

上述机制就构成了我们机体的抗肿瘤能力

当这些抗肿瘤能力下降

在临床上边就容易导致肿瘤的发生

下边我们来阐述肿瘤发生的第三个问题

肿瘤发生的分子病理学说与模式

第一肿瘤发生的学说无论是化学致癌因子

致瘤病毒或者是电离辐射

均有与作用于细胞的生物大分子

比如说核酸 蛋白质或者其它的细胞成分

造成细胞遗传信息的传递错误

而出现细胞分离失控异常分化和破坏性生长

等肿瘤的生物学行为

细胞的增殖与分化的调控

于癌基因和一癌基因有关

肿瘤发生的学说第一体细胞基因突变学说

它是指化学致癌物质或者物理因素

引起基因当中的DNA碱基顺序的改变

或者是肿瘤病毒基因的片端的插入

使外来基因引入细胞基因

从而导致细胞的癌变

这种学说能将不同的致癌因素的作用

和发病机制在这个基础上统一起来

第二基因表达失调学说

少数肿瘤其癌变的原因不是基因本身改变

而是由于致癌物质的作用

引起基因表现的调控失常

特别是对细胞生长分裂 分化等调控失常

这导致细胞持续分裂

并失去分化成熟的能力从而发生癌变

某些恶性肿瘤逆转的事实支持这个假说

第三肿瘤基因学说

一般认为宿主体内

正常细胞当中有肿瘤基因也就是癌基因存在

只是处于抑制状态而已

一旦外界各种因素刺激细胞激发肿瘤基因

在基因变化的前提下细胞DNA的结构改变

影响蛋白质和酶的代谢导致细胞恶化和转变

癌基因的发现和肿瘤基因学说的提出

不能推翻体细胞基因突变和基因表达失控

两个肿瘤发生的传统学说

而是把这两个学说精确化

也就是说基因突变和基因表达失控

必须是在癌基因和抑癌基因的位点上

肿瘤才得以发生

下边我们来阐述癌基因

一 癌基因

一原癌基因癌基因及其产物

我们用逆转录病毒也就RNA病毒

当中的一段的基因片段

可以诱发动物肿瘤或者体外转化细胞

正常细胞当中的某些的基因片断

与上述病毒基因片段几乎完全相同

被称为细胞的癌基因比如ras基因myc基因

癌基因有两种形式一种是非激活的形式存在

我们把它称为叫原癌基因

一种是激活的形式

原癌基因编码的蛋白质大多数是一种受体

是一种对正常细胞生长十分重要的

细胞生长因子和生长因子受体

比如说成显微细胞生长因子表皮细胞生长因子

对细胞的增殖和分化的调控有关

第二肿瘤抑癌基因

与癌基因相反肿瘤抑制基因产物

能抑制细胞的生长

若其功能丧失可以促进细胞的肿瘤转化

肿瘤抑制基因产物都是以转录调节因子的方式

调控细胞生长的核蛋白

目前了解最多的是Rb基因和P53基因

Rb基因

Rb基因定位于染色体Bq14

Rb基因纯合子丢失

可以在视网膜母细胞瘤 骨肉瘤

乳腺癌 小细胞性肿瘤病人当中发生

p53基因

p53基因定位于17号染色体有分子警察之称

临床研究结肠 肺 乳腺癌 胰腺癌等

均发现有P53基因的点突变或者是丢失

肿瘤的抑癌基因它编码蛋白的产物

通过脱磷酸化活化

可以阻止G0期G1期的细胞进入到S期

而磷酸化以后失活

可以促进G0期G1细胞进入到S期细胞

因此抑癌基因对细胞的增殖具有调控的作用

第四肿瘤基因学说肿瘤发生的传统学说

也就是原癌基因的激活

致瘤因素作用于原癌基因使它结构改变

包括点突变 染色体移位 插入突变 基因缺失

和基因扩增以后激活以后形成癌基因

致癌因素可以作用于调节

原癌基因表达的基因发生突变

使得原癌基因过度表达而表现为癌基因

第五肿瘤发生的概率性与多阶段论

肿瘤发生的概率性

不是所有的基因或者DNA损伤都会导致癌变

损伤的基因必须是与细胞生长

分化调控有关的癌基因与抑癌基因

肿瘤发生的多阶段论

单个基因的改变往往也不能导致肿瘤的发生

而是需要几个癌基因的激活

和几个抑癌基因的灭活才能导致肿瘤发生

下边我们来阐述肿瘤发生的DDS模式

第一个D是Damage of gene & Canceration

也就是基因损伤与癌变

只有这个修复机制失效了 细胞实现了癌变

当这个细胞实现了癌变以后

我们机体出现了新的阻遏机体机制

可以启动自杀程序让这个恶变的细胞凋亡

如果这个细胞没有凋亡的话

我们机体还可以启动细胞周期素来设置关卡

不让这个细胞出现增殖

第二个D Derepression & Proliferation

Derepression就是去阻

就把我们刚才讲到的

我们机体的阻遏机制去掉

这时候肿瘤细胞就实现了增殖Proliferation

在增殖的过程当中

我们机体又出现了新的阻遏机制

可以分泌抑素来抑制肿瘤的细胞的增生

抑制肿瘤的血管形成

通过端粒的作用使得肿瘤细胞

在端粒消耗完以后这个肿瘤细胞就不能增殖

通过免疫监视和杀伤细胞短兵相接

把这个肿瘤细胞加以杀灭

这时候肿瘤细胞就会实现一个附加突变

出现个Selection选择

选择对它有利的一种附加突变

最后这个肿瘤就实现了一个演进

Progression就变得越来越富有侵袭性

选择与演进

这时候肿瘤就选择性的出现

有利于肿瘤生长和演进的亚克隆

也就是出现异质性

这种选择使肿瘤在生长过程中

能保留适应性生长的亚克隆肿瘤形成并演进

这种异质性的选择机制

是通过肿瘤细胞的附加突变来逃避机体的阻遏

实现肿瘤的演进比如通过异质性选择

使肿瘤细胞丧失特异性生长抑素受体

或需要生长因子比较少的亚克隆

通过异质性选择使端粒酶激活

使得肿瘤细胞永生化

通过异质性选择改变代谢方式出现无氧酵解

异质性选择需要血供较少的亚克隆

异质性选择抗原性低的亚克隆

附加突变改变抗原特性

逃避机体免疫监视和杀伤细胞的杀灭

通过附加突变能分泌合成基质金属酶

可以降解细胞外的基质和基底膜

实现肿瘤的浸润