第三节 非霍奇金淋巴瘤在线视频

本节我们来讲非霍奇金淋巴瘤

在上一章节中我们提到了

霍奇金淋巴瘤具有典型的R-S细胞

或者是RS细胞的变异细胞

那么什么是非霍奇金淋巴瘤

简单的说

各种缺少RS细胞的恶性淋巴瘤取源于淋巴系统

都考虑为非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤通常遍布全身

非霍奇金淋巴瘤有如下的特点

首先80%~90%的淋巴瘤都是非霍奇金淋巴瘤

2/3源于淋巴结

1/3源于结外的淋巴器官或组织

比如胃肠道 皮肤和肺等

非霍奇金的淋巴瘤病理分类更加复杂

从淋巴瘤到淋巴细胞白血病

临床表现与所涉及的部位密切相关

非霍奇金淋巴瘤的病理特点

在大体上淋巴瘤的淋巴结增大

融合成块状 切面呈鱼肉状 灰红色

粘附于周围组织

其区别于霍奇金淋巴瘤有三个特征

首先正常组织的结构被淋巴瘤完全的破坏

其次肿瘤组织的细胞成分形态相对单一

没有RS细胞

再有肿瘤组织高度的侵袭性

往往进入到被膜和淋巴结管道

淋巴细胞在发育分化的不同阶段

都可以发生恶性肿瘤

根据细胞的种类结合不同的分化阶段

可以分为两大类

B细胞淋巴瘤 T细胞

及NK自然杀伤细胞淋巴瘤

每一类肿瘤又可以分为

前体淋巴细胞肿瘤及成熟淋巴细胞肿瘤

让我们再次看这张B细胞的分化图

前体B细胞的肿瘤

主要发生在B细胞的不成熟阶段

就是在骨髓内的发育阶段

这个时候常常表现为前体B细胞

淋巴母细胞白血病或淋巴瘤

而成熟的B细胞淋巴瘤

这主要发生在外周的淋巴结组织

那么我们今天所要讲的Burkitt淋巴瘤

大B细胞淋巴瘤

滤泡淋巴瘤以及刚刚讲过的霍奇金淋巴瘤

都属于成熟的B细胞淋巴瘤

另外

浆细胞的淋巴瘤也属于成熟的B细胞淋巴瘤

在这张图上它出现在生发中心发育后期的阶段

这张图是T细胞分化图

前体T细胞肿瘤主要发生在T细胞不成熟的阶段

也就是在骨髓及胸腺内的发育阶段

表现为前体T细胞淋巴母细胞淋巴瘤和白血病

成熟T细胞NK细胞淋巴瘤

则主要发生在外周的淋巴组织

首先我们来学习急性淋巴母细胞白血病和淋巴瘤

急性淋巴母细胞白血病淋巴瘤

acute lymphoblastic leukemia

简写ALL

我们通常简称它为急淋

急淋是由未成熟的B细胞

或T细胞的淋巴母细胞组成

绝大多数的急淋是B淋巴母细胞肿瘤

通常表现为儿童的急性白血病

伴有广泛的骨髓累积和外周血白细胞数量增加

B细胞急淋都表现为白血病的征象

很少表现为淋巴瘤

而T淋巴母细胞瘤多见于青年人

临床上以局部肿块及淋巴瘤为主要的表现

常伴有纵隔胸腺的占位病变

有时也有白血病的征象

由于B细胞和T细胞急淋之间的

形态学和临床上相似性

急淋的分类亚型依赖于免疫表型的分型

急淋的病理表现主要表现为

淋巴结结构有不同程度的破坏

并为淋巴母细胞所取代

瘤细胞的体积较小

淋巴细胞略大

细胞质少 核染色质细腻呈点彩状

核仁不见或者是少见

在许多情况下核膜显示出深层的细分

显示为飞叶状外观

核分裂往往多见

可见星空现象

这是肿瘤细胞之间出现了

巨噬细胞摄入了死亡的肿瘤细胞的碎片

所显现的效果

另外有全身浸润的现象

病变可以由骨髓弥漫到全身的器官和组织

尤其是淋巴结的病变

还有肝脾的肿大

这张图是急淋的骨髓像

我们说骨髓象骨髓细胞学常态的检查

是诊断急淋的基础

依据WHO的分型标准

原始细胞占全部骨髓有核细胞的20%以上即可诊断

左边的图是正常的骨髓象

右边的图像显示为淋巴母细胞异常的增多

染色质致密

此图显示的是淋巴母细胞瘤的病理结果

可以看到形态一致的中等偏小的淋巴细胞

弥漫性增生和浸润

B图则显示肿瘤细胞的TdT抗原表达阳性

我们通常知道TdT及末端脱氧核苷酸转移酶

是细胞不成熟阶段的表面标志物

那么提示这个肿瘤来自前体细胞的阶段

前面我们讲过淋巴瘤的诊断要遵循四结合的原则

刚刚讲了病理诊断

还要考虑免疫学表型等

急淋的免疫学表型检测TdT为阳性

如果是CD10 CD19阳性

提示为是B细胞的急淋

如果是CD1 CD2 CD5和CD7阳性

则提示为T细胞的急性淋巴母细胞淋巴瘤

遗传学的表情通常显示为

9号染色体和22号染色体的易位

有时也可以表现为12号和21号染色体的易位

11号染色体长臂二区三带的MLL基因

有多种重排的形式

往往也是导致白血病的原因

在临床上B细胞急淋以儿童多见

随着用药及骨髓移植技术的进步

现在的治愈率在明显的提高

但是对于MLL基因重排的急淋

往往提示高度恶性而有较高的死亡率

这张图是肿瘤细胞的流逝分析结果

大家可以看到

左图提示肿瘤细胞表达TdT和CD22阳性

提示为前体淋巴细胞肿瘤

那么右图显示CD19和CD20是阳性

提示该肿瘤为B细胞急性淋巴母细胞性淋巴瘤

结束了前体细胞淋巴瘤的介绍

下面我们来讲几种常见的成熟的

B细胞和T细胞 NK细胞的肿瘤

首先第一个我们来讲讲慢性淋巴细胞性白血病

小细胞淋巴瘤

Chronic lymphocytic Leukemia

CLL我们也称之为慢淋

或者是small lymphocytic lymphoma SLL

这个呢是小细胞淋巴瘤的意思

慢淋的病理特点表现为

首先淋巴结的结构消失

被单一的弥漫性增生的小淋巴肿瘤细胞所取代

另外 这些小淋巴细胞会有数量不等的

大细胞即前淋巴细胞形成增殖中心

像假滤泡一样

同时慢淋往往会有骨髓肝脾等受累

免疫学表型会表达全B细胞的抗原

比如CD19 CD20 CD23

免疫球蛋白D和免疫球蛋白M等

都是阳性的

遗传学核型检测可见13号染色体缺失

12号染色体3体 11号染色体缺失等不同的类型

这张图显示小淋巴细胞淋巴瘤

或者是慢淋的这样的一个淋巴结

A图的低倍镜显示淋巴结结构已经消失

被弥漫增生的小淋巴细胞取代

B图是高倍镜下多数的肿瘤细胞

是小圆形的淋巴细胞

箭头所指前淋巴细胞细胞较大 核仁位于中心

外周血的图像中可见较多的小淋巴细胞

肝组织被肿瘤细胞的浸润

此图示汇管区附近充满了肿瘤淋巴细胞

慢淋的临床特征表现为

首先多发于50岁以上的患者

男女比例为2：1

常常没有症状

或者是显示为非特异性的临床症状

比如很容易疲劳 体重减轻 厌食等

50%~60%的病例可以出现淋巴结肿大

或者是肝脾肿大

外周血的白细胞数量

对于小细胞淋巴瘤往往显示为正常或减少

对于慢性淋巴细胞性的白血病

会有明显的增加

可达到20万个每立方毫米以上

那么慢淋的愈后是弱恶性

平均4到6年的生存率

第二种常见的疾病是滤泡淋巴瘤

滤泡淋巴瘤在美国是最为常见的非霍奇金淋巴瘤

约占35%

在中国约占10%

主要的发病者为成人

平均年龄59岁左右

男比女为1:1.7

20岁以下的人较少见

儿童的病例多是男性

常见的部位在头颈

其中也包括扁桃体

大约50%的肿瘤为大细胞型

滤泡性淋巴瘤的病变特征

首先是可以看到肿瘤滤泡

那么这个肿瘤滤泡它没有生发中心

具体的来说

滤泡性淋巴瘤应见到至少部分区域呈滤泡性的结构

结节状的生长方式

是滤泡中心B细胞发生的淋巴瘤

滤泡中心细胞是指中心细胞和中心母细胞的两种

中西细胞是具有不规则或裂开的核轮廓

细胞质稀少的小细胞儿

而中心母细胞体积较大

有较多的核仁

滤泡性淋巴瘤主要累及淋巴结

也可见于脾脏 骨髓及外周血等的累及

图示为一个滤泡型淋巴瘤淋巴结的病理结果

图A可以看到整个淋巴瘤的结构被破坏

出现了滤泡样区域并伴有硬化

图B显示

高倍镜下具有浓缩的染色质和

不规则或开裂的核轮廓的小淋巴细胞及中心细胞

以及具有核仁较大的细胞中心母细胞相互混合

滤泡性淋巴瘤的免疫表型

表现为B细胞全体抗原表达

即CD19 CD20 CD阳性

同时也表达辟邪L two

遗传学特点方面

14号染色体和18号染色体的易位

是滤泡性淋巴瘤特征性的细胞遗传学改变

该改变大约占70%~95%的病例

即14号染色体上的IGH基因和

18号染色体的BCL2基因拼接

影响到了BCL2基因的重排

而BCL2在鉴别是肿瘤性的还是反应性的滤泡方面

有很大的应用意义

滤泡性淋巴瘤的临床表现

主要表现为局部或全身的淋巴结无痛性的长大

也常常伴有脾脏的肿大

就诊时往往已经是临床的3~4期

常常会有骨髓的累积

属于低度恶性高分化惰性过程

5年的生存率超过70%

图示滤泡性淋巴瘤的脾脏累及

肿瘤细胞表达BCL2的抗原阳性

第三种常见的成熟B细胞淋巴瘤

我们来讲讲弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL

大B细胞淋巴瘤为弥漫性增生的肿瘤性大B淋巴样细胞

核的大小相当于正常吞噬细胞核

或者是正常淋巴细胞的两倍

大B细胞淋巴瘤在西方国家

占成人非霍奇金淋巴瘤的30%~40%左右

在发展中国家还要高些

发病年龄的范围比较宽

平均为60到70岁

但也可以见于儿童

男性多于女性

这些年的发病率逐渐增加

大B细胞淋巴瘤的临床特点

典型表现是病人出现节内或结外

迅速长大的肿块

可伴有症状

随着病情的发展

常常会发生扩散

原发结外的大B细胞淋巴瘤可高达40%

最常见的部位在胃肠道

也可原发于皮肤 中枢神经 骨等处

原发于骨髓或累积到血液的情况则很罕见

大B细胞淋巴瘤的病理表现

在大体上可以看到淋巴结的结构

大部分或者是全部为均质状的

鱼肉状的瘤组织所取代

偶尔的病变只呈现局灶性

可出现出血坏死

结外的大B细胞淋巴瘤常形成瘤块

伴有或不伴有纤维化

镜下观察可见瘤细胞的体积较大

免疫母细胞 界面大细胞等弥漫的浸润

细胞核染色质编辑 核仁清晰

大B细胞淋巴瘤的免疫学表型显示

肿瘤细胞表达B细胞分化抗原

CD19 CD20阳性

另外出现bcl-6突变

核型方面20%可以出现14号 19号染色体的易位

BCL2是过表达

该肿瘤高度恶性

但50%还是可以治愈的

第4种常见的成熟B细胞淋巴瘤

我们来讲讲Burkitt淋巴瘤

这种淋巴瘤恶性度比较高

来源于滤泡生发中心B细胞

几乎都存在EB病毒的感染

25%和HIV感染有关

在非洲多见

具有高温 高湿 高海拔的发病地理特点

病变特征主要表现为弥漫浸润的中等大小的淋巴细胞

会出现高分裂 高凋亡 满天星的病理学图像

免疫学表情表现为B细胞的抗原阳性

CD19 CD10 CD20还有IgM都是阳性的

还有生发中心的marker CD10 Bcl6是阳性的

另外分泌型的IgM也是阳性

在核型方面往往会出现和8号染色体易位的变化

EB病毒阳性

临床表现主要是青少年多见

多发于颌 颅 面骨 腹腔器官 中枢神经等

会表现为巨大的包块

不累及淋巴结

高侵袭性

对化疗比较敏感

图示患儿右侧面部的巨大肿物

镜下可以看到小圆形的肿瘤性的淋巴细胞弥漫浸润

瘤细胞间见反应性组织细胞散在分布

呈现满天星的形象

Burkitt淋巴瘤往往可见较多的核分裂象

所有的Burkitt淋巴瘤都发生于8号染色体

c-myc基因有关的易位

最常见的是8号染色体和14号染色体的易位

也可以发生在2号或者是和22号染色体的易位

下面我们来讲讲第5个常见的成熟B细胞淋巴瘤

浆细胞肿瘤

浆细胞骨髓瘤亦称多发性骨髓瘤

是浆细胞肿瘤中的一种

其特征在于涉及多个部位的骨骼

虽然骨性疾病占主导地位

但它也可以扩散到淋巴结和结外部位

如皮肤等

它是全身骨骼系统的多发性溶骨性的病变

病变常累及机体中线部位的骨骼

病变往往始于髓腔

侵蚀骨松质

逐渐破坏骨皮质

最终导致病理性的骨折

影像学检查上骨病变显示为敲凿性缺损

病灶直径在1~4厘米不等

浆细胞肿瘤的病理学改变

大体上可以看到肿瘤组织呈凝胶状

比较柔软 色红

组织学特征显示为浆细胞弥漫性的浸润骨髓

取代了正常的组织

可见Russell小体 或者Dutcher小体

这些小体是由浆细胞胞质

或胞核内的免疫球蛋白所形成

另外将细胞在其他组织中

比如脾脏 肝脏 肾脏 肺 淋巴结等

其他软组织中也可以出现浸润的现象

图示浆细胞骨髓瘤

A图所示为骨密度降低

B图所示点状的敲凿性缺损

C图可见有着车轮状核的浆细胞弥漫浸润

D图显示单克隆γ球蛋白的峰值异常增高

此图为骨髓活检的涂片

显示均质红染的Russell 小体

存在于细胞内或细胞间

此图为多发性骨髓瘤骨髓穿刺的涂片

显示正常的骨髓细胞多为浆细胞所取代

这些细胞具有多个细胞核 明显的核仁

并可见细胞质内含有免疫球蛋白的液滴

免疫学表型方面

肿瘤表达浆细胞的标记

CD138 CD38阳性

同时表达B细胞分化抗原CD79a阳性

选择性的表达Ig重链蛋白

以IgG IgA多见

细胞因子IL-6阳性

遗传学方面

核型异常表现为13号染色体的丢失

意味着涉及到成纤维生长因子受体3

CyclinD1 CyclinD3和c-MAF等癌基因的突变

浆细胞骨髓瘤的临床表现都表现为两个方面

第一个方面是由肿瘤浆细胞的骨浸润所产生的现象

那么会导致病理性骨折

慢性的骨痛

同时由于高钙血症会引起神经系统的症状

骨髓的病变也会导致贫血

白细胞减少 血小板减少等症状

第二个表现主要是由免疫球蛋白的异常

和体液免疫抑制所产生的症状

那么会出现多次感染

出现Bence Jones 蛋白尿

另外外周血中免疫球蛋白表达增高

或者是尿中含量增高

二次感染和肾脏功能衰竭往往是

浆细胞骨髓瘤导致死亡的主要原因

在这里我们提到了一个概念

叫做Bence Jones 蛋白尿

它是检测浆细胞骨髓瘤的一个重要的marker

什么是Bence Jones 蛋白呢

我们讲说正常的免疫球蛋白 M蛋白

它存在于血清或细胞的外液中

在肾脏没有损害的时候

或者是免疫球蛋白的重链和轻链比例正常时

通常不会从尿中排出

而肿瘤的浆细胞由于合成过多的轻链和重链

游离的轻链即Bence Jones蛋白分子量不大

它就可以经过尿排出体外

当肾脏衰竭或是超高水平的轻链合成时

即可检测到Bence Jones蛋白尿的存在

以上我们讲了几种常见的外周B细胞淋巴瘤

包括慢淋 滤泡性淋巴瘤

大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤

还有浆细胞肿瘤

同学们可以针对病理表现 免疫学表型 核型

来比较几种B细胞淋巴瘤的不同

下面我们来讲讲外周T细胞和NK细胞淋巴瘤

我们将介绍两种疾病

第一种是非特指外周T细胞淋巴瘤

其病理改变表现为淋巴结的结构被破坏

肿瘤T细胞在副皮质区弥漫的浸润

肿瘤区由多型的大小不一的恶性细胞混合而成

反应细胞浸润明显

如嗜酸性细胞和巨噬细胞

免疫学的表型会表达T细胞的marker

比如CD2 CD3和CD5是阳性的

那么遗传学的检测会发现T细胞受体γ或δ的这种重排

这种肿瘤恶性度比较高

愈后比较差

第二种疾病我们简单的介绍结外NK/T细胞淋巴瘤B型

结外NK/T细胞的淋巴瘤发病

有明显的地域或种族的易感性

多发于亚洲及南美洲

特别高发于中国 韩国和日本

而在西欧和北美比较少见

在中国尤以成都多发

因此被称为中国特产

节外NK/T细胞淋巴瘤的发病机制尚不完全清楚

目前发现与EB病毒的感染密切相关

尤其是在鼻腔的病例

83%~100%的病人都存在EB病毒感染

而其他部位的淋巴瘤EB病毒检出率相对较低

结外NK/T细胞淋巴瘤的临床表现

好发于成年的男性

男女的比例4：1

鼻型常表现为鼻塞 流涕或者是鼻衄 耳鸣 声嘶 咽痛等

进行性的发展也可以有

鼻窦 眼眶 面颊部 颌骨等处侵犯

中线部位的破坏是突出的特征

表现为鼻中隔穿孔等面部特征

其他的部位如皮肤可表现为结节溃疡或粘膜红斑等

该肿瘤的病理学特征表现为

首先是过多的缺血性坏死

常常混合有炎细胞的浸润

混合有小的 中的 大的异常的淋巴细胞 核不规则

肿瘤细胞浸润周围并侵犯小血管

免疫学表型表现为T细胞和NK细胞的marker

CD2 CD3 CD4和CD8阳性

另外CD56是NK细胞的marker

也会表达为阳性

常见的遗传学异常是6号染色体的异常

还有P53的突变

SHP基因表达下调 FASH基因突变等

这张表是两种成熟T细胞NK细胞肿瘤的比较

大家可以对照加以总结

以上我们讲述了非霍奇金淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤

两者在临床上无论是在发病的阶段

症状的表现 发病的部位

甚至传播的形式上以及结外的表现

白血病的表现

还有肿瘤细胞上都有所不同

请同学们加以对照区别

非霍奇金淋巴瘤的部分

我们就讲到这里

谢谢