第四节 髓系肿瘤在线视频

前面我们讲述了淋巴造血系统的淋巴瘤

包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤

下面我们来讲髓性肿瘤

髓性肿瘤是一组异质性的肿瘤

起源于造血干细胞

通常会产生单克隆性的增殖

并弥漫性的代替正常的骨髓细胞

区别于淋系肿瘤

根据受累细胞系的不同

它包括粒细胞 单核细胞 红细胞

和巨核细胞来源的肿瘤

由于干细胞位于骨髓内

所以它多表现为白血病

常常会累及肝脏 脾脏 淋巴结等二级造血器官

并伴有髓外造血

根据W2016年的分类

髓性肿瘤主要分为以下七类

骨髓增生性肿瘤

肥大细胞增生症

伴嗜酸性粒细胞增多

及血小板源性生长因子受体A

血小板源性生长因子受体B

或者成纤维生长因子受体1

或者是PCM1-JAK2异常的髓系淋巴细胞性肿瘤

骨髓增生异常综合征

骨髓增殖性肿瘤

骨髓异常增生综合征MDS

伴遗传易感性的髓系肿瘤

第七种是急性髓性白血病和相关的恶性肿瘤

那么在本章节中

我们将重点介绍骨髓增生性肿瘤MPN

其主要的表现为终末分化的髓细胞增多

骨髓象明显的增高

外周血细胞增加

还有我们将介绍急性髓性白血病

其主要表现为是不成熟的髓细胞增多

骨髓造血受到抑制

好 让我们先来介绍一下急性的髓性白血病

急性髓性白血病

简称急粒

也叫急性粒细胞性白血病

它是获得性癌基因突变引起的

造血祖细胞分化的受阻

不成熟髓细胞在骨髓中聚集

代替了正常细胞

并在外周血中循环

以骨髓造血抑制为特征

急性髓性白血病具有较高的抑制性

反应出了髓细胞的分化的复杂性

我们来看看它的病理改变

首先 原始粒细胞在骨髓内弥漫的增生

全身各器官和组织广泛的浸润

一般不形成肿块

外周血中白细胞的总数升高

可见大量的原始粒细胞

肿瘤细胞主要浸润淋巴结副皮质区

以及窦内 脾脏的红髓内 肝脏的窦内

可见浸润皮肤或牙齿

髓肉瘤是髓性白血病另外一种常见的病理改变

它是异常的白细胞在骨膜下

或软组织内所形成的一种局限性的浸润

其颜色淡绿

主要是由于瘤细胞原浆骨存在着淡绿色的色素

肿块呈圆形的隆起似瘤状

当暴露于日光之后

绿色会迅速消失

若用还原剂过氧化氢或亚硫酸钠

则可使绿色呈现

也因此又称为绿色瘤

约96%的髓肉瘤为粒细胞肉瘤

在组织学上表现为聚集性增生

和单一原始的粒细胞的浸润

免疫组化往往表现为MPO（髓过氧化物酶）阳性

免疫学的表型会表现髓系特异性的表面标志物

CD33和CD34是阳性的

另外髓性白血病会出现特征性的Auer小体

Auer小体往往仅在髓性白血病中被发现

而不存在于急淋中

这些杆状的小体是由块状的

嗜苯胺蓝颗粒所组成

它是急性非淋巴细胞性白血病的

一个诊断意义的形态学特征

其在急非淋的检出分布情况与疗效的关系中

有诊断性的临床意义

遗传学异常方面

约90%的急性髓性白血病患者有染色体的异常

50%~70%的患者具有核型的变化

染色体的异常以8号 21号染色体的易位

16号染色体的倒位

或者17号 15号染色体的易位为常见

同时会出现部分基因的突变

比如FLT3 NPM1等

急性髓性白血病的临床

多表现为发病比较迅速 数周或数月

主要表现贫血 出血 骨痛 疲劳 发热

肝脾肿大 淋巴结大

急性髓性白血病

在形态遗传学临床表现治疗及预后方面

具有表现出很强的抑制性

成人多见

15到39岁为发病的高峰

急性髓性的白血病表现为

骨髓的干细胞单克隆性的增生

停止在母细胞的阶段

所占的未成熟的细胞比例能够超过25%

诊断时我们主要取决于实验室的检查结果

而不是单纯的依靠病理活检

血像和骨髓像可以见到大量的幼稚粒细胞

白血病的诊断标准

就是骨髓中原始造血细胞的数量要大于20%

治疗方面多采用联合化疗

部分病人是可以获得完全缓解

但是5年的生存率总体上并不是很满意

维A酸的诱导分化能够克服

由15号染色体和17号染色体易位导致的

RARa-PML融合蛋白引起的细胞分化阻断

使肿瘤细胞向中性粒细胞分化

进而缓解疾病

但最终还是会引起复发

到目前为止

骨髓移植是治疗白血病的唯一的方法

以上是急性髓性白血病的介绍

下面我们来讲讲骨髓增殖性的肿瘤

myeloproliferative neoplasms MPN

骨髓增殖性肿瘤在2008年之前

称之为骨髓增殖性的疾病MPD

MPN它是以骨髓一系或者是多系的髓系细胞

比如粒系 红系 巨核系等都可以

持续增殖为特征的一组克隆性造血干细胞疾病

基本上是成人的肿瘤

发病高峰在50到80岁之间

但是在某些亚型比如慢粒等

在儿童也有报道

在临床表现方面

MPN起病缓慢

初始特征为骨髓过度增生

造血细胞有效成熟

外周血中中性粒细胞 红细胞或血小板增多

肝脾肿大比较常见

它主要是由于组织过量的血细胞

或异常造血细胞的增殖所致

常常并发出血 血栓还有髓外造血

与骨髓增生异常综合征MDS所见的无效造血相反

增殖的细胞分化相对的成熟

外周血中粒细胞 红细胞和血小板是增多的

尽管MPN起病隐袭

但是每种MPN都会逐步的进展

最终进入骨髓的纤维化

无效的造血最终会导致骨髓衰竭或急性变

当外周的血或骨髓中原始细胞占10%~19%

通常提示为疾病的加速期

如果是超过了20%

则诊断为疾病期

根据WHO2016年的分类

MPN分为以下七类

一 慢性髓性白血病

二 慢性嗜中性粒细胞性白血病

三 真性红细胞增多症

四 原发性骨髓纤维化

五 原发性血小板增多症

六 慢性嗜酸性粒细胞性白血病 非特指型

七 骨髓增殖性肿瘤未分类型

在本章我们以慢性粒细胞性白血病

即慢粒为例进行讲解

在WHO分类中

慢粒被明确的定义为一种以费城染色体阳性

即9号和20号染色体易位

和BCR/ABL融合基因的恒定存在为特征的

骨髓增殖性的肿瘤

慢粒是世界上第一个被发现染色体异常

及费城染色体相关的恶性疾病

也是第一个采用针对特异性分子

缺陷靶向治疗的疾病

格列卫的治疗对慢粒起到了很明显的效果

慢粒的临床分期

未经治疗的慢粒可表现为双向型或三相性

即慢性期 加速期和急变期

在慢性期临床上常常没有症状

或者是有低热 乏力 体重减轻 贫血 肝脾肿大等

血象方面会表现为白细胞明显的增高

常常多于三十乘以十的九次方每升

主要为中晚幼粒细胞及杆状核粒细胞

原始细胞小于10%

嗜酸性和嗜碱性的粒细胞增多

骨髓象方面增生明显至极度活跃

以粒细胞增生为主

中晚幼粒和杆状核细胞增多

原始细胞小于10%

巨核细胞数量增多

在染色体方面

费城染色体是典型的标志

出现BCR-ABL融合基因阳性

这张图是慢粒的血涂片

可以看到白细胞增高

主要是中晚幼粒细胞和杆状核细胞

红细胞或血红蛋白在初期正常或增高

后期会逐渐降低

血小板往往多于正常或增多

这里显示的慢粒的骨髓象的结果

左图是慢粒骨髓穿刺的结果

可以显示有核细胞增生明显活跃或极度活跃

显着增生的粒细胞以中性中幼粒细胞

晚幼粒细胞及杆状核粒细胞占大多数

可见大量的巨核细胞

右图为慢粒的骨髓活检结果

可见增生活跃的粒细胞

中性中幼粒 晚幼粒及杆状核粒细胞占大多数

同时也可见到巨核细胞

慢幼粒特征性的费城染色体

约90%~95%以上的慢粒患者

都会出现这种异常的费城染色体

那么什么是费城染色体呢

费城染色体是指22号染色体长臂

与9号染色体发生易位所形成的一个新的染色体

表现为22号染色体长臂区段

易位到9号染色体长臂上

致使BCR的基因和ABL基因融合

那么融合的BCR-ABL基因具有

增高了的酪氨酸激酶活性

它的过度表达会活化一系列下游的信号通路

比如Jsk-Start信号通路

使细胞在没有生长因子的情况下启动增殖

这是慢性粒细胞性白血病的发病的原因

下图是荧光原位杂交即FISH的显示结果

那么红色和绿色是分别代表正常的BCR和ABL两个基因

那么如果这个黄色就代表出现了两种基因的一个融合

在慢粒的患者中就会可以看到

这种黄色的BCR和ABL的基因融合

慢粒进入加速期

可以有以下的一些表现

比如治疗无效的进行的白细胞的增多或脾脏的肿大

持续性的血小板增高

持续性的血小板减少

或者细胞遗传学有克隆性的演变

外周血嗜碱性粒细胞的增多

外周血白细胞和有核细胞中原始粒细胞占的比例

达到了10%~19%

这些现象出现都可以提示慢粒开始进入了加速期

如果外周血白细胞

或骨髓有核细胞中原始细胞大于了20%

约70%提示是急性的髓系变

另外如果出现了髓外的浸润

比如皮肤 淋巴结 脾脏 骨骼

和中枢神经系统的浸润

那么也提示慢粒开始进入了急变期

以上我们介绍了慢性粒细胞性白血病的知识

那么在临床上在诊断慢性粒细胞白血病的时候

要注意以类白血病反应进行鉴别诊断

类白血病反应的临床常常会表现为

反应性的白细胞增多

许多未成熟的白细胞出现在血液中

对于严重感染恶性肿瘤中毒事件

或紧急情况的反应时可以出现

这种反应它是可逆的

那么怎么样去更好的去鉴别慢粒和类白血病反应

我们可以关注到类白血病反应

在病因解决之后

血细胞的数量会恢复正常

它没有明显的贫血或血细胞减少症

它往往会出现毒性粒细胞的变化

可以出现有毒的颗粒和血管

类白血病反应中碱性磷酸酶和糖原明显增高

它没有费城染色体

那么注意了这些的特点之后

就容易区分慢粒和类白血病反应了