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谈到口服降糖药的研究历史

我们可以追溯到20世纪40年代

在那个年代

我们临床发现用磺胺类药物治疗伤寒的时候

病人有低血糖的症状 通过实验

证明该药是通过促进胰岛

释放的胰岛素而产生作用的

不久

又有医生发现具有抗菌活性的氨磺丁脲

具有更强的降血糖作用

它是第一个应用于临床的磺酰脲类降糖药

但后来因副作用大被停用

以后对磺胺的这一作用进行了较深入的研究

合成了大概12000个磺酰脲类化合物

其中约有10个开发成口服降糖药

通称为口服磺酰脲类降糖药

黄酰脲类 它又分为

甲苯磺丁脲（甲糖宁)

格列本脲 (优降糖） 格列吡嗪 格列美脲

还有

双胍类 甲福明 苯乙双胍

噻唑烷二酮类

罗格列酮 吡格列酮 环格列酮

葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖 米格列醇

磺酰脲类的作用有哪些呢

它的第一个作用是降血糖作用

能够降低正常人的血糖

对胰岛功能尚存的病人有效

而对I型及严重糖尿病人则无作用

第二个作用 它具有抗利尿作用

能够促进血管加压素的分泌

第三个作用 它对凝血系统有影响

可以减弱血小板的黏附力

刺激纤溶酶原的合成 恢复纤溶酶原的活性

这一类药物的作用机制

是由于药物首先与磺酰脲的受体结合

阻滞偶联的ATP敏感钾通道

使钾外流减少

电压依赖性钙通道开放

造成细胞膜的去极化

外钙内流增加 胞内游离钙增加

触发胞吐作用

然后导致胰岛素释放增加

它也可以抑制胰高血糖素的分泌

或增加靶细胞膜上胰岛素受体数目和亲和力

其信号转导通路如图所示

在临床上

本类药物

主要用于胰岛功能尚未完全丧失

并且经饮食控制无效的II型糖尿病人

磺丙脲还能用于尿崩症的治疗

本类药物的不良反应有哪些呢

其中最常见的 胃肠不适

另外 它会导致皮肤过敏

还有 嗜睡 眩晕

神经痛 体重增加 黄疸及肝损害

白细胞 血小板减少及溶血性贫血等等

这是由于持续性低血糖（用药过量所致）

在老年病人和肝 肾功能不良患者

经常容易发生

胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮类如罗格列酮

吡格列酮 环格列酮等

它们可以显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱

对2型糖尿病以及心血管并发症都有明显疗效

其药理作用

第一个 它能降低血糖并且改善胰岛素抵抗

主要通过增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的

敏感性而发挥降血糖作用

同时 它可以降低血浆高胰岛素

以及三酰甘油的水平

第二个作用 它能纠正脂质代谢紊乱

可以显著降低血浆中非酯化脂肪酸

三酰甘油水平

增加高密度脂蛋白

增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力

改善高血压

另外 它还能防治II型糖尿病血管并发症

其作用机制是通过竟争性激活

过氧化物酶增埴体受体r（PPARγ）

调节胰岛素反应性基因的转录

活化PPARγ与几种核蛋白体

形成杂化二聚体复合物

使脂肪细胞分化产生大量的小脂肪细胞

增加脂肪细胞总数

提高和改善胰岛素敏感性

增加胰岛素信号传递

还能降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达

其次 它还能改善胰岛素β细胞的功能

另外 它能增加外周组织

葡萄糖转运体转录和蛋白质的合成

从而增加基础葡萄糖的摄取和转运

双胍类药物

可以促进摄取 减少吸收 减少糖异生

增加胰岛素与受体的结合能力

能够用于轻 中度Ⅱ型糖尿病

合用胰岛素或磺酰脲类

可以用于中 重度糖尿病

还有一类药 是葡萄糖苷酶抑制剂

这一类药 能够抑制小肠的葡萄糖苷酶

延缓淀粉分解为葡萄糖

用于轻 中度Ⅱ型糖尿病

应用磺酰脲类或胰岛素疗效不佳的患者

也能够用

也能够用

胰岛素增敏药

可以增加肌肉 脂肪组织对胰岛素敏感性

用于其他降血糖药疗效不佳的Ⅱ型糖尿病

尤其是有胰岛素抵抗的患者