当前课程知识点：谈医说药 > 第七章 抗生素与抗菌药物 > 第7.8节 人工合成抗菌药（二） > Video
但光这样还不能确保
它可以马上应用到临床治疗中
因为没有先例
这种试验的危险性是很大的
碰巧
他的小女儿爱莉莎因为被针刺了一下
而受到链球菌感染
引起全身发热
剧烈疼痛
诊断为败血症
在采用各种方法医治无效后
多马克在绝望中用显微镜仔细观察
女儿伤口渗出液和血液
发现里面充满着许多链球菌
于是毅然对她注射了大剂量的百浪多息
几天后爱莉莎恢复了健康
多马克直到1935年才发表他的发现
1935年世界上都知道了这种新药
当百浪多息被用来挽救美国总统的小儿子
小罗斯福时
这种新药便获得了更大的名声
当时这位病人也是因为感染而垂危
不久
博韦认识到并非所有的百浪多息分子
都是获得抗菌作用所必须的
只有其中的一部分
即对氨基苯磺酰胺才是其有效因素
而对氨基苯磺酰胺
化学家熟知已有三十年左右的历史
对氨基苯磺酰胺及有关的磺胺类化合物的应用
开创了特效药的新时代
许多传染性疾病特别是某些肺炎类疾病
一下子就变得不再可怕
此后
杜博斯研究
发现不仅合成化合物
而且由微生物产生的天然化合物也能用作抗菌
这反过来又提高了被忽视的弗莱明
在青霉素方面所做工作的声望
从而开创了医学的新时代
1939年
多马克与赫格勒合写了一本专著
叫《细菌感染的化学治疗》
同年
他获得了诺贝尔生理学和医学奖
磺胺类药物为人工合成的抗菌药
具有抗菌谱较广、性质稳定、使用简便
生产时不耗用粮食等优点
特别是1969年抗菌增效剂-甲氧苄氨嘧啶
简称TMP发现以后
与磺胺类联合应用可使其抗菌作用增强
治疗范围扩大
因此
虽然有大量抗生素问世
但磺胺类药仍是重要的化学治疗药物
磺胺类药物的基本结构
是对氨基苯磺胺衍生物
分子中含有苯环、对位氨基和磺酰胺基
临床上
磺胺药分为三大类
包括用于全身性感染的肠道易吸收类
如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑
用于肠道感染的肠道难吸收类
如柳氮磺吡啶
以及外用磺胺类如磺胺醋酰钠和磺胺嘧啶银
磺胺类为广谱抑菌剂
对多数G+、G-菌有效
敏感菌包括溶血性链球菌、肺炎球菌
脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌等等
其次敏感的细菌包括卡氏肺孢子、弓形虫
沙眼衣原体、疟原虫等等
对立克次体、螺旋体、支原体和病毒无效
其抗菌机制为干扰细菌的叶酸代谢过程
叶酸的代谢过程如图所示
对氨基苯甲酸
也就是PABA是原料
在二氢叶酸合成酶的作用下
生成二氢叶酸
然后在二氢叶酸还原酶的作用下
生成四氢叶酸
最终参与核酸的合成
氨苯磺酰胺结构与PABA相似
可竞争性地与二氢叶酸合成酶结合
抑制二氢叶酸的合成
抑制核酸的合成
从而抑制细菌生长繁殖
在这个图上
我们还可以看到
另外一个酶
叫二氢叶酸还原酶也可以被甲氧苄啶阻断
那么二者联合应用
能否增强抗菌效力
就一目了然了
磺胺耐药性分为两种
第一种叫获得性耐药
金黄色葡萄球菌通过基因突变
导致菌体合成过量PABA
而竞争磺胺药的作用靶点
大肠埃希菌通过突变二氢叶酸合成酶基因
产生对磺胺药物低亲和力的
二氢叶酸合酶
第二种耐药叫固有耐药
耐药铜绿假单胞菌的外膜
对磺胺药渗透性降低
药物难以进入菌体
某些耐药细菌也可以通过改变代谢途径
而直接利用环境中的叶酸
另外要注意的是
磺胺药同类之间有交叉耐药
而异类之间没有交叉耐药
根据在肠道吸收的难易程度
磺胺药分为肠道易吸收类和肠道难吸收类两类
前者在肠道吸收迅速、完全
后者必须在肠腔内水解
使对位氨基游离后才能发挥作用
进入体内后
肠道易吸收类分布广泛
血浆蛋白结合率为25~95%
和大多数药物一样
磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物
也可与葡糖醛酸结合
最终从肾脏以原药、乙酰化物
葡萄糖醛酸化合物三种形式排泄
其不良反应包括泌尿系统损伤、过敏反应
血液系统和神经系统反应
泌尿系统损伤是因为代谢物在尿中浓度比较高
溶解度比较低
并且易在尿中沉积
并析出结晶
可以产生尿道刺激和梗阻症状
甚至造成肾损伤
如何来应对呢
我们可以采取以下的措施
首先
服用等量NaHCO3以增加溶解度
其次
可以通过多饮水加速排泄
磺胺引起的过敏反应症状主要是药疹、药热
偶尔可以见剥脱性皮炎和多形性红斑等
本类药物有交叉过敏反应
过敏体质的患者禁用
第三个不良反应是血液系统反应
表现为粒细胞减少、血小板减少
严重的会导致再生障碍性贫血
发生率极低但会致死
所以在用药期间需要定期检查血常规
磺胺药还可以导致神经系统反应
少数患者用药后会出现头晕、头痛
萎靡和失眠等症状
用药期间避免高空作业和驾驶
磺胺药还可以引起其它不良反应如肝脏损害
及消化系统不良反应
新生儿、早产儿、孕妇和哺乳期妇女要慎用
其代表药有磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑
磺胺异噁唑等等
磺胺嘧啶属于中效磺胺类
对脑膜炎双球菌、溶血链球菌、肺炎球菌
淋球菌及弓形虫均有较强的抑制作用
临床上首选用于治疗脑膜炎球菌所致的流脑
与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病
常见的不良反应是肾损害
磺胺甲噁唑也属于中效类磺胺
又称新诺明
其抗菌谱比较广
抗菌作用强
可以抑制大多数G+和G-菌
对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感
临床上主要用于单纯性尿道感染
也就是大肠杆菌性感染
伤寒、流行性脑膜炎等等
其较常见的不良反应是变态反应和肾损害
磺胺异噁唑
是短效类磺胺
对金葡菌、链球菌、肺炎球菌作用好
对炭疽、破伤风杆菌、淋球菌
脑膜炎球菌等敏感
在临床上主要用于敏感菌所致的泌尿道感染
脑膜炎、扁桃体炎、慢性鼻窦炎
胆囊炎以及前列腺炎
但是
不良反应比较多
磺胺极易耐药
大大限制了其临床应用
因此我们在这里给大家介绍另外一个药
叫甲氧苄啶
简称TMP
TMP抗菌谱跟磺胺甲噁唑相似
属于抑菌剂
它能抑制二氢叶酸还原酶
使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸
从而阻碍细菌的核酸合成
TMP抗菌活性比磺胺要强
对G+、G-菌敏感
但单用很容易产生耐药性
而甲氧苄啶与
磺胺从不同的作用环节阻断叶酸的合成
两者联用不仅可以增加疗效
还可以延缓细菌产生耐药性
因此在临床上
二者经常配伍
组成各种临床制剂
二者合用有以下优点
首先
双重阻断叶酸代谢
增强抑菌作用
其次
减少耐药菌株产生
另外TMP的毒性比较小
合用的话可以减少磺胺和自身的用量
减少不良反应的发生
-第1.1节 药物的发展简史
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-第1.2节 药物基本知识与新药研发
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-第1.3节 药物的作用与不良反应
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-第1.4节 药物的相互作用
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-第一章 日常用药概述--第1.5节 单元测验
-第2.1节 常用镇静催眠药
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-第2.2节 抗癫痫药
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-第2.3节 抗帕金森病药
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-第2.4节 抗精神病药
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-第二章 中枢神经系统疾病用药--第2.5节 单元测验
-第3.1节 疼痛与抗痛系统
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-第3.2节 阿片类镇痛药（一）
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-第3.3节 阿片类镇痛药（二）
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-第3.4节 百年老药阿司匹林
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-第3.5节 肾上腺皮质激素
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-第3.6.1节 糖皮质激素的利与弊（一）
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-第3.6.2节 糖皮质激素的利与弊（二）
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-第三章 炎症与疼痛用药--第3.9节 单元测验
-第4.1节 抗高血压药
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-第4.2节 什么是糖尿病？
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-第4.3节 胰岛素的发现
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-第4.4节 口服降糖药
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-第4.5节 危险的血脂
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-第4.6节 降血脂药
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-第四章 “三高”人群用药--第4.7节 单元测验
-第5.1.1节 抗心律失常药（一）
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-第5.1.2节 抗心律失常药（二）
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-第5.1.3节 抗心律失常药（三）
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-第5.2节 肾素-血管紧张素-醛固酮拮抗药
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-第5.3.1节 利尿药（一）
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-第5.3.2节 利尿药（二）
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-第5.4.1节 抗心衰药（一）
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-第5.4.2节 抗心衰药（二）
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-第5.5.1节 抗心绞痛药（一）
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-第5.5.2节 抗心绞痛药（一）
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-第五章 心血管疾病的治疗药物--第5.6节 单元测验
-第6.1节 镇咳与祛痰药
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-第6.2节 抗消化性溃疡药
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-第6.3节 消化功能调节药
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-第六章 作用于呼吸与消化系统药物--第6.4节 单元测验
-第7.1节 感染性疾病的黑暗时代
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-第7.2节 抗菌药与抗生素基本概念
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-第7.3节 青霉素的发现
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-第7.4.1节 β内酰胺类抗生素（一）
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-第7.4.2节 β内酰胺类抗生素（二）
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-第7.5节 大环内酯类抗生素
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-第7.6节 氨基糖苷类抗生素
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-第7.7节 人工合成抗菌药（一）
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-第7.8节 人工合成抗菌药（二）
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-第七章 抗生素与抗菌药物--第7.9节 单元测验
-第8.1节 肿瘤化疗药物
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-第8.2节 肿瘤靶向药物
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-第8.3节 肿瘤免疫分子靶向药物
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-第八章 抗肿瘤药物--第8.4节 单元测验
