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今天我们一起来学习肿瘤的靶向分子药物
这次课我们跟大家介绍一下
肿瘤免疫分子靶向的发展
它的应用
它的药物研发过程
然后跟大家介绍一下它的典型药物
以及它的问题与不足
以及以后发展可能会出现的一些问题
上一次课我们讲到肿瘤的靶向治疗
但是我们说靶向治疗有些弊端很难根除
一些富有想象力的科学家灵机一动
为什么不利用人体自身的免疫系统
去对付癌细胞呢
那么其实这个想法呢一点都不新鲜
一百多年前 就是在1891年
一百多年前 就是在1891年
就有一位纽约的医生叫做
威廉 · 科里（William Coley）
他就尝试用细菌感染的方法治疗癌症
他认为细菌感染可以激活
病人的本身的免疫系统
然后呢从内部对肿瘤细胞进行攻击
但是呢后来有人做过统计
发现科里疗法的疗效和放化疗的疗效相差无几
这个方法从理论上讲存在一些漏洞
而且操作起来还存在一定的危险性
所以很快就被放疗化疗代替
那么很长一段时间就没有人再使用它
但是随着放疗化疗的局限性逐渐凸显出来以后
又有人想起了免疫系统 新的研究发现
人体免疫系统不光能对付病毒和病菌
这些外来微生物
同时也肩负着监视和清理自身变异细胞的使命
事实上 人体每时每刻都可能出现
健康细胞转变成肿瘤细胞
那么清理这些肿瘤细胞
就是免疫系统日常的工作之一
甚至这些日常清理工作
比对付外来病原微生物更为重要
所以 新一轮癌症免疫治疗热就这样开始了
在1984年
美国科学家史蒂夫 · 罗森博格
率先用高剂量的白细胞介素激活细胞免疫系统
在一部分（癌症）病人身上获得了成功
同时又有其他人尝试用干扰素来激活免疫系统
也有少数癌症病人获得很好的疗效
这些疗法本质上就是科里疗法的翻版
只不过现在医生们不再用病菌了
而是用一些已知的免疫调节因子
来激活免疫系统
当然疗效没有像希望的那样好
所以科学家们又想出一招
就是把病人的血抽出来以后
然后把其中的淋巴细胞分离出来单独培养
在体外给它一定的刺激
这样在体外环境下大量扩增这些免疫细胞
然后再把这些激活的免疫细胞
重新输回到病人的体内
希望它们能变成癌细胞杀手
可惜仍然没有成功
原因显而易见 为什么呢
因为人体内负责监视并清除癌细胞的工作
主要是由 T 细胞来完成的
T 细胞是免疫细胞中的一大类功能相当复杂
只有能够识别癌细胞表面抗原的 T 细胞
才能够用来对付癌症
所以
这个方法实际上属于一种非特异性免疫活化
我们又把它称为 过继免疫
被激活的 T 细胞什么样的都有
真正能识别肿瘤细胞的 T 细胞微乎其微
所以它的特异性太差了
所以此法本质上相当于是把
左耳和右耳放到一起杀
治疗理念重新回到了放化疗时期的水平
疗效自然好不到哪里去
更重要的是 后续研究发现
免疫系统不但能够被激活 还能够被抑制
如果把免疫系统比作一辆车的话要让它跑起来
不但要它加速地跑 还要松开刹车才行
很多癌细胞之所以逃过了免疫系统的围剿
不是因为免疫系统没有识别出癌细胞
也不是因为免疫系统没有被激活
而是因为癌细胞进化出了一种特殊手段
他们偷偷踩下了刹车
第一个重要的刹车系统是法国科学家
在1984年首先发现的
这套系统的主角
是一种名叫 CTLA-4 的蛋白质
这种蛋白位于 T 细胞表面 平时不起作用
但如果它和CD80
或者CD86这两种蛋白质
或者CD86这两种蛋白质
发生特异性结合以后 便会启动刹车功能
阻止 T 细胞被激活
第二个重要的刹车系统
是由日本和中国科学家分别发现的
是由日本和中国科学家分别发现的
先是日本京都大学的本庶佑教授
在1992年在T细胞表面发现了
另一种具有刹车作用的蛋白质
取名为 PD-1
随后在1999年美籍华裔科学家陈列平教授
发现了和PD-1配对的受体蛋白
取名 PD-L1
这套系统比上一套系统更厉害
当 PD-1 和 PD-L1 发生特异性结合后
T 细胞便会启动自杀程序
也就是说T细胞作为杀伤癌细胞的杀手
还没有奔赴前线 就先自杀了
那么这样呢我们说随着CTLA-4发现以后
其实当时人们并没有给它足够的重视
人们只是把它当做是众多免疫调节分子之一
但是阿里森教授是一个极少数例外
他对这个分子非常感兴趣
他发现这个分子和其他免疫活性分子不一样
被激活后反而抑制了 T 细胞的活性
而其他的一些免疫调节因子
一般会激活T细胞的活性
所以他对这个分子非常感兴趣
在1996年阿里森教授在
《Science》期刊上发表论文
首次证明针对 CTLA-4 的抗体
能够治愈实验小鼠体内的恶性肿瘤
他把这个治疗思路称为
检查点阻断
大意是说 免疫系统在发动大规模攻击之前
先要经过好几个检查点的检查 以防攻错目标
但是癌细胞盗取了这套系统
让免疫系统一直通不过检查点
让免疫系统一直通不过检查点
让免疫系统一直通不过检查点
医生所要做的就是将这个检查点去掉（阻断）
释放免疫系统的活力
阿里森教授提出的这个思路太过超前
直到1999年才有一家小的
（名为 Medarex ）生物技术公司
将阿里森研制的CTLA-4抗体买了下来
着手进行人体试验
这就是我们肿瘤免疫治疗发现的过程
-第1.1节 药物的发展简史
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-第1.2节 药物基本知识与新药研发
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-第1.3节 药物的作用与不良反应
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-第1.4节 药物的相互作用
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-第2.2节 抗癫痫药
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-第二章 中枢神经系统疾病用药--第2.5节 单元测验
-第3.1节 疼痛与抗痛系统
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-第3.2节 阿片类镇痛药（一）
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-第3.4节 百年老药阿司匹林
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-第3.6.1节 糖皮质激素的利与弊（一）
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-第3.6.2节 糖皮质激素的利与弊（二）
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-第三章 炎症与疼痛用药--第3.9节 单元测验
-第4.1节 抗高血压药
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-第4.2节 什么是糖尿病？
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-第4.3节 胰岛素的发现
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-第4.6节 降血脂药
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-第5.2节 肾素-血管紧张素-醛固酮拮抗药
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-第5.5.1节 抗心绞痛药（一）
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-第五章 心血管疾病的治疗药物--第5.6节 单元测验
-第6.1节 镇咳与祛痰药
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-第六章 作用于呼吸与消化系统药物--第6.4节 单元测验
-第7.1节 感染性疾病的黑暗时代
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-第7.2节 抗菌药与抗生素基本概念
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-第7.4.1节 β内酰胺类抗生素（一）
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-第七章 抗生素与抗菌药物--第7.9节 单元测验
-第8.1节 肿瘤化疗药物
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-第8.2节 肿瘤靶向药物
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-第8.3节 肿瘤免疫分子靶向药物
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-第八章 抗肿瘤药物--第8.4节 单元测验
