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各位同学大家好我是李楠

来自北京大学第三医院临床流行病学研究中心

我们还接着上一次课的内容

跟大家一起介绍病例对照研究

之前我们介绍了病例对照研究一些基本概念

我们今天呢通过一个例子来深入的去剖析一下

病例对照研究设计过程中

每一个细节到底应该如何来考虑

大家看到这样的一篇文献

可能会很焦虑不知道他在讲什么

我们看到的是什么呢

他在结尾提到了case control study

意味着他做的是一个什么呢

病例对照研究

那我们在之前讲队列研究的时候

已经跟大家介绍了

我们还原这样的一个研究的设计思路的时候

首先要还原他的顶层设计

是还原他的PICO PICO对吧

那我们再来看看这样的一个文章

他的顶层设计和PICO分别是什么样的呢

也就是他研究的问题

临床问题和科学问题是什么

具体内容如何来设计

那作者要提的面临的解决的

临床问题是什么 那研究假说是什么

我们还是翻过头来去看看摘要

或者introduction的最早的这些部分

第一段他想看的是什么呢

想看的是苯二氮卓类药物的使用

或者是患者长期使用这种苯二氮卓的药物

比如说要为了改善睡眠等等

会不会导致这些患者

将来会出现阿茨海默症这样的改变

或者是老年痴呆这样的一些变化呢

这是他关心的问题

那如果会的话

临床可能就会考虑替代掉苯二氮卓这种药物

或者相对的减少药物的用量

因为毕竟阿茨海默病

是一个目前为止还没有治疗方法的一个疾病

而且短期内的死亡风险也还挺高的

那这样的一个研究要做起来怎么做呢

如果我们按照病例对照研究的话

我们应该怎么样去选择

我们的PICO这几个要点呢

首先第一个是怎么样选择我们的研究对象呢

我们看看在选择研究对象的过程中

首先要考虑的是什么

首先要考虑的当然是

我们将来要把我们研究的结论

外推到什么样的人群身上去对吧

最理想的状况是什么

最理想状况是我们研究的人群就是来自于

我们将来要外推到的这个大人群的

也就是研究人群是我们外推人群的一部分

但是有的时候这样做可能并不现实

因为考虑到我们研究的可行性

我们的研究人群

可能会适当的有一些偏离外推人群

这个时候我们说它的外部真实性就会受到影响

外推能力受到影响

那当然我们最不想看到的是什么

最不想看到的是真正要外推的人群里面

摘不出这样的研究对象那怎么办

只能选择一个很特殊的人进行研究

那这个时候我们研究对象

再外推到我们的目标人群

就会遇到很大的困难了

那基于这样的一个考虑

我们来看我们在设计病例对照研究的时候

无论是病例还是对照

都应该具有一定的外推能力

尽量都来自我们将来的外推总体对吧

比如我们在探讨阿茨海默病

是否和我们长期的一定剂量的使用

我们苯二氮卓类药物相关

那我们希望外推到的人群是什么呢

可能是这些睡眠障碍的患者

或者是需要处方苯二氮卓类药物的患者

我们无论是病例还是对照的选择

是不是尽量都应该局限在

这样的一个患者人群内呀对吧

那好了在我们理解这个概念之后

我们来看看我们应该怎么去选择病例

首先做病例对照研究选择病例一定要选的准

怎么样准呢

就是我们病例选择不能是模棱两可

你说他是病例别人不认可他是病例这就麻烦了

所以我们病例的选择一定要按照什么呢

统一 公认的诊断标准来进行选择

那同时要规定好我们这个研究里病例的

内部和外部的特征是什么样的有明确的定义

也要考虑到我们的外推情况和研究的背景等等

那在我们定义一个病例的时候

其实有不同的定义方法

我们说一个患者比如刚才的例子

是否是阿茨海默病的病例

我们这个诊断有几个来源

要么是新发病例 什么叫新发病例呢

他一出现阿茨海默病我就发现并且诊断出来了

这样的新发病例

如果我们的病例选择都是这样的病例

当然是好的信息更准确但是问题来了

有很多么我们关注的疾病尤其是慢性疾病

你知道他是什么时候发生的吗

你能抓到他发病的这一点吗

可能很难 比如绝大多数的临床研究

如果关注的是阿茨海默病

它是一个慢性起病的疾病很难抓住什么呢

阿茨海默病的新发病例

那对于这种慢性疾病怎么办

我们只能退而求其次的去选择现患病例

就是抓一群已经诊断是阿茨海默病的

但什么时候发生的呢我不知道

现患病例的好处是什么

容易收集

但是他的问题就是其他的偏倚比较大

因为毕竟每一个人他发病起病

到现在现患已经有一段时间了

那他在回忆的时候他过去关注的这些暴露因素

到底是在他起病之前还是起病之后发生的呢

其实我们就没有那么确定了

也就是他的因果关联会受到影响

因果的效应强度会受到影响

可能带来一些回忆的偏倚

那还有一些情况呢是什么呢

新发和现患我们都不好去抓那抓什么呢

死亡 死亡的病例

这个病例死亡的时候会有一个明确的死亡诊断

那这个时候死亡诊断也是可靠的

在预后研究里面用死亡病例用的比较多

看看死亡的和非死亡的人有什么差别

那什么样的特征会导致患者的死亡

那所以它用于预后研究比较多

但是需要什么呢

需要有明确的病案记录

那对照当然也是这样的

我们也要考虑外推性背景的人群如何

那同时还要考虑什么呢

还要考虑和我们研究假说的契合程度

比如我们要看的是

苯二氮卓和阿茨海默病相关的这样的一个关系

那我们选的是阿茨海默患者

那其他的应该选择什么呢

可能选的是非阿茨海默的患者

那我们选择了哪些对照直接决定了我们是否

能够回答我们初始确定的这个研究假说

您觉得看的是什么呢

看的是阿茨海默病的患者

相对于其他没有发生的人

他们在当初的时候暴露因素有什么差别

是这样的一个过程

那当然在我们的病例对照研究里面

如何更好的去选择一个对照这是一个很难的

那比如说我们选择一个

没有发生阿茨海默病的患者

那这个里面是不是还有很多种选择方法

我们是不是可以选择同样有睡眠障碍

但是没有吃苯二氮卓类药物的其他患者

他可能吃别的药物或者是单纯的心理治疗

或者是睡眠的行为干预

那这类患者可以选如果这类患者少的话

我们是不是就不能选这类患者

可能就要选其他的患者

比如说社区的其他社区人群行不行

可以 但是大家要注意了

这个里面他的这个组间的暴露因素的差异

有可能来自于给不给苯二氮卓

但是有没有可能来自于别的因素啊

当然有可能

因为他们本身的睡眠障碍的情况就不一样

那这些特征

有没有可能是他发生阿茨海默病的原因

也有可能

所以他的内部真实性就会受到影响

直接影响到了我们回答这个科学假说

那当然医生经常会说的是

我们医院里面的这些其他科的患者

更容易获得呀

我们把这些人纳为对照行不行

也可以

但是同样也要考虑我们内部的真实性的问题

那这就是我们刚才说的

这个病例对照研究的一个模式图

那如果我们的病例是一个方框

而对照非病例

是按照一个更宽泛的标准来纳入的是一个椭圆

那意味着什么

他们的相似度差 相似度差意味着什么

意味着他们之间的这种暴露和结局的

因果关联的强度就会打折扣

当然我们期望的是大家都按照同样的标准

来去选择我们的病例和非病例

尽量来自同一个人群是这样的

那当然在选择对照的时候一定要排除什么

排除患有疾病的人

比如说我们要选择一个社区的人群

作为我们阿茨海默病患者的对照组

那社区里面会不会有一些老年人

他平时没有做过认知功能检查

你问他是不是阿茨海默病的患者

他说不是

但是他真的不是吗

不一定所以怎么样

你需要给他去进行明确的诊断

排除他是我的目标疾病的患者

避免这种错分导致的偏倚

其实如何选择对照

在病例对照研究里面是一个核心难点

它既影响了我们科学问题回答的内部真实性

也影响到我们研究结论的外推的空间

那在刚才这个

苯二氮卓类药物和阿茨海默病之间

关系的这样一个研究他选的病例是什么呢

选择的初次诊断阿茨海默病的患者

所以我们说他这个病例选的好不好

一定是很好的非常不错

当然他还选择了不同的对照

他在选择对照的时候

为了保证病例和对照的可比他怎么样呢

做了很多种因素的匹配

来限制这些已知的和阿茨海默病相关的因素

把这些因素扣除掉去看什么

看苯二氮卓类药物应用

和阿茨海默病之间是不是存在某种关系

那好了我们再去看看在这样的一个研究里的

他的干预或暴露因素是什么

首先他是干预还是暴露啊

当然是暴露因素因为他是观察性研究

他暴露因素是什么呢

他的暴露因素是苯二氮卓类药物的应用

当然他限制的是什么呢

是近5到10年内用了苯二氮卓类药物

为什么要排除近5年内用的呢

因为短期使用

它可能不太会引起你的认知功能的改变

而超过10年的应用

那我们认为这个时候人的改变

可能更多的取决于你年龄的变化

所有他选了5到10年之内应用的患者

当然他在暴露这个里面

还把患者按照暴露的水平分成了不同的水平

用过的累积暴露量在不同水平的等等这样的人

那他的control

他的这种暴露对应的这种非暴露是什么呢

我们说没有用苯二氮卓类药物

其实应该作为他的非暴露是这样的患者

那在这个里面实际上可能他抓到的人

或多或少很多人都用过那他怎么办

他尝试再去探讨苯二氮卓类药物的用量

我们看用和没用之间可能会有差别

那好了同样使用苯二氮卓类药物

不同用量之间会不会

对我的结局事件产生影响呢

所以我们说同样在他的这个暴露里面

是不是还可以分成不同暴露水平

那这个暴露水平之间

也可以作为I和C来进行探讨

这是这样的一个研究的一个探讨情况

那当然他得到了他自己的一个结论

它的结局是什么呢

很简单他结局实际上就是

我们最开始抓的这个研究对象病例和对照

他结局就是到底有没有发生阿茨海默病