当前课程知识点:精细化学品生产工艺学 > 第六章 医药制剂 > 6.2 松节油合成冰片 > 讲义 6.2
6.2 合成冰片
1 冰片的前世今生
冰片是一种名贵的中药材,可以在很多中成药中发现冰片这种成分。如图1种,清咽滴丸、牛黄解毒片、速效救心丸、烧伤膏等,口服和外用药都有。《中国药典》的记载,冰片辛、苦、微寒,能够开窍醒神,清热止痛。
图1 冰片医药产品
冰片,又称为龙脑。李时珍在《本草纲目》中说:“龙脑者(图2a),因其状加贵重之称也。以白莹如冰,及作梅花片者为良,故俗呼为冰片脑,或云梅花脑。”当然,这里都指的是天然的冰片,或天然龙脑。
a b
图2 冰片
天然冰片(图2b),最早来自于龙脑香树所分泌的树脂,经过升华烤制,制成片状。后来,主要是通过水蒸气蒸馏的方法,提取出片状半透明晶体,称为梅片,主要由右旋龙脑组成。天然龙脑,主要产于印度尼西亚苏门答腊,隋朝时就传入我国,长期作为中国皇室和贵族阶层的奢侈品。由于传统龙脑香是通过砍伐式开采,资源破极为严重,现在已经限制出口。
我国科研人员在上世纪80年代,在江西和湖南发现可用于天然冰片生产的植物,龙脑樟。它的叶子中含油可达1.5%,其中右旋龙脑含量约81%。这一发现改变了我国不能生产天然冰片的历史。但是由于龙脑樟天然蓄积量并不大,人工培育林规模一下子也上不来,天然冰片产量不能满足市场需求,而且价格较贵。而合成冰片来源稳定,价格比较低,因此,有它自己的市场空间。
龙脑有不同的异构体,分为龙脑和异龙脑(图3),其中,龙脑和异龙脑都有左旋体和右旋体两种构象。天然龙脑主要为右旋龙脑,左旋龙脑也是一种天然产物,来自于菊科植物艾纳香,称为艾片。
图3 龙脑化学结构
2 松节油合成冰片的方法
2-1 草酸法合成冰片
草酸法合成冰片,是国内外较早采用的一种技术。它是以a-蒎烯为原料,经酯化、皂化、提纯,最后制成透明状晶体。与天然冰片不同,草酸法合成的冰片,龙脑与异龙脑几乎等量存在。合成原理如图4所示。
图4 草酸法合成冰片原理
其反应为:a-蒎烯,在硼酸酐、乙酸酐催化下,与无水草酸发生酯化反应,生成草酸龙脑酯,经提纯后,再用氢氧化钠水解皂化,即生成龙脑和异龙脑。主要生产工艺如图5。
图5 草酸法合成冰片工艺图
(1) 原材料处理
松节油精馏,使a-蒎烯含量高于96%;
草酸加热到105-110度脱水,过60目筛,制成粉状无水草酸备用;
硼酸热融脱水,并粉碎过80目筛,制成硼酐粉备用。
(2) 酯化
投料比按:
a-蒎烯:无水草酸:硼酐:乙酸酐=100:22:2:02的比例。其中,草酸分批加入,由于反应放热,加料温度一般控制在51-53度,加料结束后,提高反应温度到55度,酯化3-4小时。
反应结束后,静置,将上层油层送至洗涤锅,用70度热水洗涤2-3小时,除去草酸及硼酐等,静置分去水层,油层用蒸汽气提出未反应的蒎烯,得到中性酯。
酯化反应锅中的草酸等固体,可循环回用。
(3) 皂化与蒸馏
投料比:草酸龙脑酯与氢氧化钠重量比为100:15-17。一般用50%的氢氧化钠水溶液。皂化温度110度,皂化时,同步用活气蒸馏,将生成的龙脑与异龙脑蒸出,在冷却塔内形成结晶,与喷淋水一起沉于塔底,离心脱水后得粗龙脑。
(4) 粗龙脑提纯
粗龙脑含有约30%的水分和杂质油。需要通过结晶来提纯。采用降温结晶的方法,使用120号汽油为溶剂,用量为粗龙脑的1.2-1.8倍。溶解温度约为110度,回流溶解2-3小时,静置分去水层,油层过滤除杂质,然后送到结晶器中,冷却结晶。结晶槽温度约10度,结晶时间6-7天。晶体在30-40度烘房中干燥约24小时,必要时进行重结晶。
草酸法合成冰片,酯化温度不易控制,双戊烯、二萜等副产物较多,收率40%左右,产品中正龙脑含量只有约50%。为了提高合成冰片中龙脑含量,改进了酯化方法,使用氯乙酸而不用草酸,也就是氯乙酸法合成冰片。
2-2 氯乙酸法合成冰片
氯乙酸酸性强,酯化易控制,生成副产物量较少,原理如图6所示。
图6氯乙酸法合成冰片原理
与草酸法主要区别在于酯化及皂化两步,主要工艺过程为: (1) 酯化
投料比:蒎烯:氯乙酸:催化剂=100:44:1.5;
先将蒎烯、催化剂一起加入反应釜,升温到45度左右,分批加入氯乙酸,控制温度不高于70度,加料完毕,于65-70度反应7-10小时。
反应完毕,出料,滤掉催化剂,滤液用50-60度热水洗涤,再用饱和碳酸钠水溶液洗至弱碱性,用水蒸气压蒸馏去除非酯成分。
(2) 皂化
投料比:酯:碱=1:2-3(mol比),其中氢氧化钠配制成水溶液。该反应中,皂化生成的氯乙酸钠会继续与氢氧化钠反应,生成羟基乙酸钠,因此碱用量大。
皂化反应温度为50-60度,反应时间3-5小时。皂化完毕,分出油层,并水洗两次。油层用水蒸气蒸馏,冷却水喷淋,回收粗龙脑。粗龙脑精制方法与草酸法一致。
氯乙酸法在适宜条件下,可获得龙脑含量96%以上的冰片产品,收率也较草酸法高。然而氯乙酸使用量大,回收困难,成本远高于草酸法。
2-3 固体酸法
也称为一步法或水合法,如图7,是在固体超强酸催化下,蒎烯直接异构水合生成龙脑。优点是反应条件温和,工艺更简单。
图7超强酸法合成冰片原理
主要工艺过程为:
(1) 水合
投料比:蒎烯:固体酸:水=1:1:3(重量比)
反应温度50-80度;
反应时间40-70小时。
水合完毕,除水,过滤或离心去除固体酸。
(2) 分馏
水合副产物较多,除龙脑外,还有大量松油醇和各种萜烯。一般经减压精馏,得到粗龙脑,粗龙脑再经重结晶得到合成冰片,其中龙脑含量可高于90%,但得率只有32%左右。
3 提高合成冰片质量的方法
合成冰片主要问题有两点,一是产品收率低,普遍不到50%,其次是龙脑含量不高,产物中含有异龙脑。为了进一步提高合成冰片的质量,研究者们主要在下述两方面展开攻关:
(1) 改进工艺
主要工作还是围绕草酸法和固体酸法进行。草酸法使用硼酐为催化剂,反应条件可控性差。
有学者使用无水硫酸铝为催化剂,催化剂用量约蒎烯重量的10%,反应温度60-90度,反应时间4-8,冰片收率高于40%,其中龙脑含量高于90%。
固体酸法方面,杨义文二氧化钛类超强酸,使冰片收率超过45%,且龙脑含量高达97%。
(2) 除异龙脑以提高龙脑纯度
基于龙脑与异龙脑化学性质不同,可通过化学反应除去异龙脑。通常是将异龙脑脱羟基,生成莰烯后,再蒸馏除去莰烯。如使用异丙醇铝密闭加热的方法。显然,这种方法损失了大量异龙脑,成本较高。
合成冰片虽然目前难以达到天然冰片的质量水平,但因其价格低廉,供应稳定,在外用药中广泛使用,同时广泛用于香料及化妆品生产。合成天然等同的冰片产品,则还需要进一步深入研究。
-0 课程简介和参考资料
--参考书籍-1
--参考书籍-2
--参考书籍-3
--最新资讯分享
-1.1 精细化学品的定义和分类
--讲义 1.1
--考核-习题 1.1
-1.2 精细化工的特点
--讲义 1.2
--考核-习题 1.2
-1.3 精细化工现状和发展趋势
--讲义 1.3
--习题 1.3
-1.4 精细化工原料及林产精细化工
--讲义 1.4
--习题 1.4
--讨论:【思政教育】透过精细化工行业,如何看美国、中国和非洲发展?在专业领域,我们能做什么?
--辅助教学材料-皂荚果实、皂荚种仁、皂荚树培育区、挂果皂荚树
-1.5 拓展-访谈:精细化工中的法律知识
--讲义 1.5
--习题 1.5
-1.6 拓展-讲座 甘露聚糖胶研究与应用
--讲义1.6
-作业:【北林混合式教学线上学习要求】第一章笔记
-2.1-1 先修知识介绍-有机化学基础知识
--讲义 2.1-1
--习题 2.1-1
-2.1-2 先修知识介绍-淀粉和纤维素化学结构
--讲义 2.1-2
--习题 2.1-2
-2.1-3 先修知识介绍-松脂简介
--讲义 2.1-3
--习题 2.1-3
--讨论:琥珀与松香
-2.2 单元反应-卤化、磺化、羟基化和酰化反应
--讲义 2.2
--考核-习题 2.2
-2.3 单元反应-硝化与亚硝化、氨解、重氮化、烷基化与环化反应
--讲义 2.3
--考核-习题 2.3
-2.4 单元反应-氧化与还原、歧化及其它反应
--讲义 2.4
--考核-习题 2.4
-第二章 单元反应汇总
-作业:【北林混合式教学线上学习】第二章 笔记
-作业:梁希混合式教学笔记(松香树脂酸反应汇总)
-3.1 表面活性剂概述
--讲义 3.1
--习题 3.1
-3.2-1 表面活性剂基础知识-概念
--讲义 3.2-1
--考核-习题 3.2-1
-3.2-2 表面活性剂基础知识-结构和分类
--讲义 3.2-2
--考核-习题 3.2-2
--讨论:使用氨基酸表面活性剂的洁面究竟对皮肤有什么好处呢?
-3.2-3 表面活性剂基础知识-表面张力
--讲义 3.2-3
--考核-习题 3.2-3
-3.2-4 表面活性剂基础知识-胶束化性质
--讲义 3.2-4
--考核-习题 3.2-4
-3.2-5 表面活性剂基础知识-CMC值测定方法
--讲义 3.2-5
--考核-习题 3.2-5
--期刊论文-滴体积法测定表面活性剂溶液临界胶束浓度的新方法
-3.2-6 表面活性剂基础知识-HLB值及其它性质
--讲义 3.2-6
--考核-习题 3.2-6
-3.2-7 表面活性剂基础知识-作用
--讲义 3.2-7
--考核-习题 3.2-7
-3.2-8 表面活性剂基础知识-影响表面活性剂性能的因素
--讲义 3.2-8
--习题 3.2-8
-3.3-1 松香合成表面活性剂-歧化松香
--讲义 3.3-1
--考核-习题 3.3-1
-3.3-2 松香合成表面活性剂-歧化松香胺
--讲义 3.3-2
--习题 3.3-2
-3.3-3 松香合成表面活性剂-松香基表面活性剂
--讲义 3.3-3
--习题:3.3-3
--参考文献:8分
-3.4 常用表面活性剂产品
--讲义 3.4
--习题:3.4
-3.5 拓展-实验:一滴洗洁精的魅力
--讲义 3.5
--习题 3.5
-第三章 表面活性剂汇总
-作业:【北林混合式教学线上学习】第三章 笔记-1
-作业:【北林混合式教学线上学习】第三章 笔记-2
-前三章知识点翻转课堂(含实验)
-作业:前三章讨论课总结(需上传)
-作业:梁希混合式第三章笔记
-4.1 胶粘剂概述
--讲义 4.1
--考核-习题 4.1
-4.2 植物单宁胶粘剂
--讲义 4.2
--考核-习题 4.2
-4.3 松香胶粘剂
--讲义 4.3
--习题 4.3
-4.4 拓展-访谈:软包装胶粘剂
--讲义 4.4
--习题 4.4
-第四章 胶粘剂笔记(北林林化17)
-5.1 食品添加剂概述
--讲义 5.1
--考核-习题 5.1
-5.2 食品抗氧化剂
--讲义 5.2
--考核-习题 5.2
-5.3-1 食用香料概述
--讲义 5.3-1
--习题 5.3-1
-5.3-2 食用香料-天然食用香料生产
--讲义 5.3-2
--考核-习题 5.3-2
-5.3-3 食用香料-香料单离技术
--讲义 5.3-3
--考核-习题 5.3-3
-5.3-4 食用香料-合成食用香料
--讲义 5.3-4
--习题 5.3-4
-5.3-5 实验:天然苯甲醛合成
-5.4 拓展-实验:糖尿病患者应该如何吃糖
--讲义 5.4
--习题 5.4
--讨论:甜味剂
-5.5 拓展-访谈:食品添加剂的安全问题
--讲义 5.5
--习题 5.5
-第五章 笔记
-6.1 医药制剂概述和银杏叶制剂
--讲义 6.1
--考核-习题 6.1
-6.2 松节油合成冰片
--讲义 6.2
--习题 6.2
-6.3 拓展-访谈:医改形式下的医药发展
--讲义 6.3
--习题 6.3
-6.4 拓展-讲座:松节油基萜类驱避剂与驱避机理的新认识
--讲义 6.4
-第六章 医药制剂笔记(北林林化17课程要求)
-7.1 造纸助剂概述
--讲义 7.1
--考核-习题 7.1
--讨论:对纸的认识
-7.2 造纸施胶剂概述
--讲义 7.2
--考核-习题 7.2
-7.3 强化松香施胶剂
--讲义 7.3
--习题 7.3
-7.4 纸张增强剂
--讲义 7.4
--考核-习题 7.4
-第七章 造纸助剂笔记
-作业:梁希混合式教学笔记(4-7章内容)
-8.1 概述
--讲义 8.1
--考核-习题 8.1
-8.2 松香在涂料中应用
--讲义 8.2
--习题 8.2
-8.3 带锈涂料
--讲义 8.3
--考核-习题 8.3
--第八章 涂料笔记
-9.1-1 油墨概述
--讲义 9.1-1
--考核-习题 9.1-1
-9.1-2 油墨结构与生产过程
--讲义 9.1-2
--考核-习题 9.1-2
-9.1-3 松香在油墨中的应用
--讲义 9.1-3
--习题 9.1-3
-9.2 活性炭纤维
--讲义 9.2
--考核-习题 9.2
--第九章其它精细化学品笔记
-作业:梁希混合式教学笔记(8-9章)
-10.1 碳和氢元素分析
--讲义 10.1
--考核-习题 10.1
-10.2 氮元素分析
--讲义 10.2
--考核-习题 10.2
-10.3 硫和卤素分析
--讲义 10.3
--考核-习题 10.3
-10.4 精细化工产品的仪器分析法
--讲义 10.4
--考核-习题 10.4
-第十章 精细化学品的分析检测 学习要点、结构导图及精华笔记
-第十章 精细化学品的分析笔记
-北林林化讨论课视频