损伤的原因及机制在线视频

一、损伤的原因

引起细胞和组织损伤的原因多种多样且比较复杂，其作用的强弱、持续的时间以及损伤的原因决定着损伤的程度，有的引起可复性损伤，有的则引起严重的不可复性损伤，导致细胞和组织的死亡。损伤的原因可归纳为以下几类：

 （一）缺氧

缺氧（hypoxia）是常见且重要的细胞损伤和死亡的原因。缺氧可为全身性亦可为局部性，前者乃因空气稀薄（如高山缺氧）、呼吸系统疾病、血红蛋白的载氧能力下降（如CO中毒）或灭活呼吸链的酶系（如氰化物）所致。局部缺氧的原因则往往是缺血，常由局部血液循环障碍引起（如动脉粥样硬化、血栓形成等）。在一些情况下，缺血后血流的恢复反而加剧组织损伤，称为缺血再灌注损伤。其发生机制尚未得到彻底阐明，可能与无复流现象（血流重新开放后，缺血区并不能得到充分的灌注）、ATP缺乏、活性氧类物质和细胞质内游离钙增多以及白细胞增多有关。

（二）物理因素

物理性损伤包括高温、低温、机械性、电流和射线等因素。高温可使蛋白变性，造成烧伤，严重时可使有机物碳化；低温可使局部组织的血管收缩、受损，血流停滞，导致细胞缺血，甚至死亡；机械损伤主要是直接破坏细胞、组织的完整性和连续性，组织断裂或细胞破裂；电击可直接烧伤组织，同时刺激组织，引起局部神经组织的功能紊乱；电离幅射直接或间接引起生物大分子DNA损伤，导致细胞损伤和功能障碍；持续低气压可致缺氧并造成组织细胞的损伤。在气压急剧降低时，原来溶解的气体会迅速逸出，栓塞小血管而造成组织器官的损伤。

（三）化学因素

能够与细胞和组织发生反应且致其损伤的物质称为毒物（toxic agent）。如四氯化碳、砷化物、有机磷农药、氰化物和汞化物等。它们对组织、细胞损伤的程度，往往与毒物的浓度、作用持续时间以及机体对毒物的吸收、代谢和排泄有关。

（四）生物因素

引起细胞损伤最常见的原因是生物因子。其种类繁多，如真菌、螺旋体、立克次氏体、细菌、支原体、衣原体、病毒和寄生虫等。上述生物性因素可通过产生的各种毒素、代谢产物或机械作用损伤组织，也可通过变态反应引起组织损伤。

（五）免疫性反应

免疫功能低下或缺陷时，机体易发生反复感染。变态反应可引起组织、细胞的损伤，如支气管哮喘、风湿病、弥漫性肾小球肾炎等疾病都与变态反应有关；红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病引起的组织损伤均与免疫反应异常有关。此外，器官移植中的排斥反应造成组织细胞损伤也是免疫反应引起的。

（六）遗传因素

遗传缺陷能造成细胞结构、功能和代谢等异常或某种物质缺乏，使组织对造成损伤原因的易感性升高，引起相应疾病（如α₁-抗胰蛋白酶缺乏可引起肺气肿）。

（七）营养失调

营养不足或营养过度均可造成细胞、组织的损伤。糖、蛋白质、脂肪、维生素及微量元素等的不足会影响细胞的代谢和功能，造成细胞的损伤。如动物长期饲喂缺乏胆碱、蛋氨酸的食物，会造成脂肪肝及肝硬变。同样，营养过度也能引起疾病。摄入过多的热量，如糖、脂肪，易引起肥胖，导致高血压病、动脉粥样硬化症，造成多种器官的细胞和组织受损。

二、损伤的机制

细胞损伤的机制主要体现在细胞内ATP耗竭、细胞膜破坏、活性氧类物质、细胞质内游离钙增多和不可逆性线粒体损坏，它们互相作用或是互为因果，导致细胞损伤的发生和发展。

（一）ATP耗竭

由于细胞缺氧和毒性损伤，影响了线粒体内的氧化磷酸化过程，导ATP耗竭，从而影响了细胞的合成和分解功能。

（二）自由基增多

自由基（free radicals）是指最外层电子轨道上含有不配对电子的原子、离子或分子。机体内通过两种基本机制产生自由基：一是通过辐射作用使水离子化，一个电子被取代，从而产生自由基；二是氧或其它物质与氧化还原反应中的自由电子相互作用从而产生超氧离子（O₂^-）。自由基具有高度的氧化活性，极不稳定,活性极高,它们攻击细胞膜、线粒体膜,与膜中的不饱和脂肪酸反应，造成脂质过氧化增强。脂质过氧化产物又可分解为更多的自由基，引起自由基的连锁反应，使膜结构的完整性受到破坏。自由基可被内源性或外源性抗氧化剂如巯基化合物半胱氨酸清除。另外过氧化物自由基可被含铜的酶即过氧化物歧化酶灭活，最终形成水。临床病理上，在某些毒物如四氯化碳中毒、氧中毒、炎症时组织损伤以及细胞内细菌杀伤的过程中，均有自由基参与。

（三）细胞内游离钙增高

正常情况下，细胞内游离钙维持在相当低的水平（＜0.1 µmol），但在细胞外为1.3 µmol，这种梯度由细胞膜ATP钙泵和钙离子通道来调节。大部分细胞内钙贮存于线粒体和内质网钙库内。缺氧和中毒时，ATP减少，Na⁺/Ca²⁺交换蛋白直接或间接激活胞质内游离钙，使之增多，结果激活大量的酶，如磷脂酶（破坏细胞膜）、蛋白酶（破坏细胞膜和细胞骨架）、ATP酶（加重ATP缺乏）和内切核酸酶（染色体破坏），从而造成细胞的损伤。

（四）细胞膜完整性破坏

细胞膜损伤是细胞损伤的重要方式，有6种可能机制导致细胞膜损伤，包括补体活化时其所介导的细胞溶解、病毒感染时穿孔素（perforin）介导的细胞溶解，离子通道的特异性阻滞、膜离子泵衰竭、膜脂质改变以及膜蛋白质交联。

膜内离子通道允许特异性离子有控制的出入。有时，为了治疗的目的需要阻滞这些通道。例如在治疗高血压病和缺血性心脏病时需使用钙离子通道阻断剂（如verapamil），若使用不当或剂量过大，则会发生毒性作用。

膜泵（membrane pumps）负责维持细胞内高钾和低钠浓度且依赖于足够的ATP供给。任何导致ATP耗尽，如影响线粒体氧化磷酸化或代谢中消耗ATP的因素，都会使膜离子泵衰竭从而导致细胞肿胀或水肿变性。例如，某些化学物质如毒毛花甙即可直接抑制细胞膜的Na⁺/K ⁺ATP酶。

自由基则可通过氧化反应改变膜磷脂，也可使膜蛋白发生交联。

 （五）不可逆的线粒体损坏

线粒体是各种损伤因子作用的靶点，胞质Ca²⁺增高、毒性刺激、由磷脂酶A₂和鞘磷脂通路造成的磷脂分解、脂肪分解产物如游离脂肪酸和神经酰胺、氧化应激反应都可以损坏线粒体。早期线粒体内膜形成高电导通道，使线粒体的通透性发生转换。如果损伤因素持续存在，就会严重影响线粒体维持质子运动的功能和氧化磷酸化，使细胞色素C漏入细胞质内，线粒体发生不可复性损伤，导致细胞死亡。