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肿瘤发生的分子生物学基础
肿瘤发生涉及多种基因及其表达产物的异常。这些基因包括癌基因、肿瘤抑制基因和凋亡调控基因等,它们是生理情况下细胞增殖、生长、分化、凋亡的控制者,在保持机体的正常结构和功能方面起重要作用。如果这些基因发生异常改变,则可能引起细胞转化和肿瘤形成。
(一)癌基因
1.原癌基因与癌基因及其产物 Bishop和Varmus利用某些逆转录病毒在动物体内诱发肿瘤,并能在体外转化细胞,因此将这些RNA片断称为病毒癌基因(viral oncogene, v-onc)。后来在正常细胞的DNA中也发现存在与病毒癌基因十分相似的同源序列,称为原癌基因(proto-oncogene)。多种因素可引起原癌基因激活,成为具有促使细胞转化的细胞癌基因(cellular oncogene, c-onc),如c-ras和c-myc等。原癌基因的激活方式很多,激活后过量表达(overexpression)肿瘤蛋白(oncoprotein,或称癌蛋白)。有些肿瘤蛋白还与肿瘤细胞分化和肿瘤恶性程度相关,是重要的肿瘤标志物(tumor marker)。
大多数肿瘤蛋白属于细胞生长因子、生长因子受体、信号转导蛋白质或核调节蛋白质等。
2.原癌基因的激活方式 原癌基因在各种环境或遗传因素作用下被激活的方式有:①点突变(point mutation),如ras原癌基因第1外显子的第12号密码子从GGC突变为GTC,相应编码的氨基酸从甘氨酸变为缬氨酸,转录产生异常蛋白;②染色体重排(chromosomal rearrangements),包括易位(translocation)和倒转(inversion),如Burkitt淋巴瘤的t(8;14)易位,使得c-myc基因和IgH基因拼接,造成c-myc基因的过度表达;③基因扩增(gene amplication),如神经母细胞瘤的N-myc原癌基因可复制几百个拷贝,出现双微小体和均染区;④启动子插入,使原癌基因过度表达,产生过量的结构正常的促进细胞生长蛋白。
癌蛋白可通过以下方式影响其靶细胞:①生长因子增加;②生长因子受体增加;③产生突变的信号转导蛋白;④产生与DNA结合的转录因子等。癌蛋白通过改变正常靶细胞的生长与代谢,促进细胞逐步转化成为肿瘤。如正常细胞的生长因子受体受到刺激后,ras蛋白从与GDP结合的非活化状态变为与GTP结合的活化状态,从而引起核内的转录活化,产生c-myc蛋白,使细胞进入增殖周期,然后,GTP被水解,ras蛋白失活,细胞又可以恢复静止;而在ras原癌基因发生点突变后,产生的ras癌蛋白一旦与GTP结合后,便不能被水解,使得细胞处于持续地增殖状态,从而为肿瘤的形成提供了条件。
(二)肿瘤抑制基因
与原癌基因活化后表达产物促进细胞生长、增殖和转化相反,肿瘤抑制基因
肿瘤抑制基因(tumor suppressor gene)是正常细胞分裂、生长的负调节基因,其编码的蛋白质能抑制细胞的生长。其功能的丧失则可促进细胞转化。肿瘤抑制基因的失活主要是通过等位基因的两次突变、缺失(纯合子)和甲基化的方式实现的。目前了解最多的肿瘤抑制基因是Rb基因和p53基因,它们的产物都是负性调控核转录和细胞周期的核蛋白。肿瘤抑制基因根据其作用机制分为管理基因(caretaker)和看门基因(gatekeeper),前者作用是通过修复DNA损伤以维持基因组完整性,如BRCA1、BRCA2等;后者作用是抑制带损伤DNA的细胞增殖或促进其死亡,如P53、Rb、APC等。
(三)凋亡调控基因和DNA修复调节基因
细胞凋亡(apoptosis)的调控基因及其产物在某些肿瘤的发生上也起着重要的作用。研究结果表明,bcl-2蛋白可以抑制凋亡,而bax蛋白则可以促进细胞凋亡。正常情况下bcl-2和bax在细胞内保持平衡。如bcl-2蛋白增多,细胞则长期存活;如bax蛋白增多,细胞则进入凋亡。野生型的p53蛋白可以诱导bax蛋白合成,促使DNA受损的细胞进入凋亡。凋亡在肿瘤发生、发展过程中具有双重作用,在肿瘤形成前,经过凋亡去除基因受损害或不能修复的细胞,可有效地防止其转化为恶性细胞;而在肿瘤形成后凋亡基因失活或抗凋亡基因功能增强,则会使肿瘤迅速生长。
正常细胞内存在DNA修复调节基因,当损伤因素引起轻微的DNA损伤时,细胞内的DNA修复调节基因对其进行及时的修复。当DNA损伤严重,不能修复时,将发生凋亡。因此,与凋亡调节基因一样,DNA修复调节基因对维持机体遗传基因组的稳定非常重要。在一些有遗传性DNA修复调节基因突变或缺失的人中,肿瘤的发病率极高,也说明了这一点。
(四)端粒、端粒酶和肿瘤
正常细胞分裂一定次数后就进入老化阶段,失去了分裂的能力。而控制细胞DNA复制次数的是位于染色体末端的DNA重复序列,称其为端粒(telomeres)。细胞分裂一次,其端粒就缩短一点。细胞分裂一定次数后,端粒缩短使得染色体相互融合,导致细胞死亡。所以端粒可以称为细胞的生命计时器。在生殖细胞,由于端粒酶(telomerase)的存在可使缩短的端粒得以恢复。因此,生殖细胞有十分强大的自我复制能力。而在大多数体细胞中,由于不含有端粒酶,只能复制大约50次后而死亡。实验表明,绝大多数的恶性肿瘤细胞都含有较高的端粒酶活性,并与其恶性程度有关。因此,对于肿瘤细胞的端粒酶活性抑制的研究可能为肿瘤的治疗开辟一条新途径。
(五) 炎症与肿瘤
1863年, Rudolf Virchow观察发现肿瘤组织中存在炎症细胞浸润,率先提出了炎症与肿瘤之间存在关联的假说;现代流行病学证据显示,通过抑制癌前病变或肿瘤易感者的慢性炎症可减低肿瘤的发病或复发风险,并已证实很多肿瘤与慢性炎症密切相关,如溃疡性结肠炎和Crohn病与结直肠癌、乙型与丙型肝炎病毒所致的慢性肝炎与肝细胞癌、慢性胰腺炎与胰腺癌、慢性宫颈炎与宫颈癌、慢性胃溃疡与胃癌。肿瘤与炎症的相互促进作用也被认为是肿瘤的显著特征之一。目前的研究表明,在肿瘤发生和发展过程中,各种癌基因的激活参与营造炎性微环境的形成,肿瘤中的炎症细胞、纤维母细胞产生各种细胞因子,通过调节肿瘤细胞生长、分化、运动、侵袭以及血管生成,可促进肿瘤的形成、存活和演进。肿瘤相关巨噬细胞能分泌促转移因子,并具有促进肿瘤生长、组织重塑、促血管生成和抑制免疫的作用,是肿瘤转移的重要参与者。
(六)多步癌变的分子基础
恶性肿瘤的发生是一个长期的多因素参与的分阶段的过程。这已由流行病学、遗传学和化学致癌的动物模型,以及分子遗传学研究所证明。要使得细胞完全恶性转化,需要多个基因的改变,包括几个癌基因的激活,两个以上肿瘤抑制基因的失活,以及凋亡调节基因和DNA修复基因的改变。以结肠癌的发生为例,结肠从上皮过度增生到结肠癌的演进过程中,关键步骤是癌基因的突变和肿瘤抑制基因的失活。这些阶梯性积累起来的不同基因水平的改变,可以通过形态学改变反映出来(图6-46)。近年来,结直肠癌发生机制研究继腺瘤-癌序列经典模式提出之后取得了一些具有影响力的新进展,包括微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)在遗传性非息肉病性结直肠癌(Heriditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)发生中的作用以及CPG岛甲基化途径与散发性结直肠癌发生的关系等。以上分子事件的发生仍然需要多个基因改变的积累。
(七)肿瘤发生的细胞起源
肿瘤发生的最初细胞起源问题一直是困扰人们的难题之一。肿瘤是在致瘤因子的作用下使分化成熟的体细胞发生基因突变后、功能及形态学上都发生了“回转”变为幼稚的肿瘤性细胞,还是各种致瘤因素直接作用在机体局部的幼稚的干细胞所致,抑或二者情况都有,尚存争议。新近一些研究发现,肿瘤细胞群体中存在一小群具有自我更新、多潜能分化以及启动与重建肿瘤组织表型能力的瘤细胞,称为肿瘤干细胞或癌症干细胞(cancer stem cells),亦称肿瘤起始细胞(tumor initiating cells)。这些研究成果不仅对肿瘤发生的最初细胞起源的理解有所帮助,而且在肿瘤的治疗上也具有积极的意义。因为发现这些肿瘤干细胞不仅具有高成瘤活性、高侵袭能力,并且具有对化疗耐药和对放疗抵抗等特性,在肿瘤复发和转移中可能也发挥着重要作用。这就为进一步设计和实施纠正耐药、防止复发和转移的策略提供了理论和实验基础。
-第一节 病理学绪论
--病理学绪论
-第二节 病理学在医学中的地位
-第三节 如何学好病理学
--如何学好病理学
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-第一节 细胞、组织的适应
--细胞、组织的适应
-第二节 损伤的原因与机制
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-第三节 变性
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-第四节 坏死
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-第五节 凋亡
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-第一节 局部血液循环障碍
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-第二节 血栓形成
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-第三节 栓塞
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-第四节 梗死
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-第一节 炎症概述
--炎症概述
-第二节 急性炎症
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-第三节 急性炎症的类型
--急性炎症的类型
-第四节 慢性炎症
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-第五节 炎症的局部表现和全身反应
-第六节 炎症的经过和结局
--炎症的经过和结局
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-第一节 肿瘤的概念和一般形态
-第二节 肿瘤的生长
--肿瘤的生长
-第三节 肿瘤的扩散
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-第四节 肿瘤的命名与举例
--肿瘤的命名与举例
-第五节 恶性上皮性肿瘤举例
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-第六节 间叶组织肿瘤举例
--间叶组织肿瘤举例
-第七节 肿瘤发生的分子生物学
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-第一节 动脉粥样硬化的病理变化
-第二节 冠状动脉粥样硬化症
-第三节 高血压病的类型和病理变化
-第四节 动脉瘤的病理变化
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-第五节 风湿病的基本病理变化
-第六节 各器官的风湿病理变化
-第七节 感染性内膜炎的病理变化
-第八节 慢性心瓣膜病的病理变化
-第九节 心肌病的病理变化
--心肌病的病理变化
-第十节 心肌炎的病理变化
--心肌炎的病理变化
-第十一节 心包炎的病理变化
--心包炎的病理变化
-第十二节 心脏肿瘤的病理变化
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-第一节 慢性阻塞性肺疾病
--慢性阻塞性肺疾病
-第二节 慢性肺源性心脏病
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-第三节 肺炎
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-第四节 肺尘埃沉着病
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-第五节 肺癌
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-第一节 消化系统炎症性病变
-第二节 病毒性肝炎
--病毒性肝炎
-第三节 肝硬化病因及发病机制
-第四节 肝硬化病理改变
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-第五节 肝硬化临床病理联系
-第六节 消化系统肿瘤
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-第一节 淋巴组织非肿瘤性病变
-第二节 非霍奇金淋巴瘤
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-第三节 霍奇金淋巴瘤
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-第一节 肾脏结构和基本功能
-第二节 肾小球肾炎的病因和发病机制
-第三节 肾小球肾炎的基本病变和病理学分类
-第四节 肾小球肾炎的临床表现
-第五节 原发性肾小球疾病(一)
-第六节 原发性肾小球疾病(二)
-第七节 原发性肾小球疾病(三)
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-第一节 子宫颈疾病
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-第二节 子宫体疾病
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-第三节 滋养层细胞疾病
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-第四节 乳腺疾病
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-甲状腺癌
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-第一节 结核病
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-第二节 肺结核病
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-第三节 肺外结核病
--肺外结核病
-第四节 伤寒
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-第五节 细菌性痢疾
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-第六节 梅毒
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-第七节 获得性免疫缺陷综合征
-第八节 血吸虫病
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