药物中杂质的来源及分类在线视频

大家好

前期学习中我们知道药物的

检查项下包括安全性

有效性 均一性和纯度四个方面

药物的纯度是指药物的纯净程度

杂质是影响药物纯度最主要的因素

杂质的存在有可能使药物的

外观性状 物理常数发生变化

甚至影响药物的稳定性

从而降低药物的活性或增加毒副作用

药物中一定要进行杂质检查

从今天开始我们学习药物的杂质检查

理论上

除药物之外的物质均为杂质

包括制剂的辅料、灰尘

但实际上药物中的杂质是指按

既定工艺进行生产和正常贮藏过程中

可能含有或产生的无治疗作用

或影响药物的稳定性或疗效

甚至对人体健康有害的物质

所以我们讲的杂质

一 有毒副作用的物质

如异烟肼中的游离肼

在异烟肼的制备过程中会引入游离肼

游离肼是一种诱变剂和致癌物质

因此 异烟肼中要进行游离肼的检查

二 本身无毒副作用

但影响药物的稳定性和疗效的物质

也要进行检查

比如说 水分

β类酰胺类抗生素

大多要进行水分测定

因为水分的存在会影响稳定性甚至疗效

三 本身无毒副作用

也不影响药物的稳定性和疗效

但影响药物的科学管理的物质

如氯化物

我们每天要吃一定量的盐

长期不吃盐会导致

低钠血症 导致乏力 胃口不好等

药物中的杂质主要来源于两个方面

一是生产过程中引入

二是贮藏过程中产生

也不包括掺入或污染的外来物质

而且药品管理法明文规定

药品中不得掺入其组分以外的

物质或污染药品

生产过程中引入的杂质来源于三个方面

原料 反应中间体和副产物

在药物的生产过程中

由于原料不纯或未反应完全

那么在原料中就会引入杂质和原料残存

如阿司匹林是由水杨酸乙酰化制成

如果原料不纯会引入苯酚

并在合成过程中生成一系列

副产物醋酸苯酯 水杨酸苯酯

乙酰水杨酸苯酯等

同时合成中乙酰化反应

不完全会残存水杨酸

因此ChP规定进行

“游离水杨酸”及“有关物质”的检查

二 生产中所用试剂 溶剂 催化剂类

若不能完全除去

也会残留在产品中成为杂质

如使用酸 碱试剂处理后

可能使产品中引入酸性或碱性杂质

有机溶剂提取 精制后

在产品中可能有残留溶剂

残留溶剂检查是

杂质检查中一项重要的内容

各国药典和ICH均对

残留溶剂检查进行了明确规定

ChP通则0861即为残留溶剂测定法

三 生产过程中使用的金属器皿

装置以及不耐酸碱的金属工具

使产品中都可能引入

砷 铅 铁 铜等金属杂质

故很多药物需进行

“重金属” “砷盐”等检查

在药物制剂的生产过程中

也可能产生新的杂质

如肾上腺素注射液中常加入

抗氧剂焦亚硫酸钠

在亚硫酸根存在下

肾上腺素会生成无生理活性

和无光学活性的肾上腺素磺酸

ChP规定进行“有关物质”的检查

另外

生产过程中产生的异构体

多晶型也是影响药物纯度的因素

所以在药物中要进行异构体和晶型检查

药物在运输或贮藏过程中

受到外界条件

如温度 湿度 日光 空气等

或受微生物作用的影响

可发生水解 氧化 分解 异构化

晶型转变 聚合 潮解和发霉等

使药物中产生有关的杂质

如果药物结构中具有

酯 内酯 酰胺 环酰胺及苷类

在水分存在下

特别是在酸 碱

或温度高的情况下易水解

如阿司匹林具有酯的结构

水解产生水杨酸

盐酸普鲁卡因具有酰胺结构

水解产生对氨基苯甲酸等

如果药物结构中具有

酚羟基 巯基 亚硝基

醛基以及长链的共轭双键

在空气中容易被氧化产生杂质

如麻醉乙醚在日光 空气及水的作用下

易氧化为醛和有毒的过氧化物等

如阿司匹林中水杨酸既是合成中间体

又是贮存过程中的分解产物

药品中的杂质按化学类别和性质

分为有机杂质 无机杂质 残留溶剂

有机杂质可在药品的生产或贮存中引入

也可由药物与辅料或包装结构的

相互作用产生

这些杂质可能是已鉴定或者未鉴定的

挥发性的或非挥发性的

包括起始物 副产物 中间体

降解产物 试剂 配位体和催化剂

其中化学结构与活性成分类似

或具渊源关系的有机杂质

通常称为有关物质

无机杂质可能来源于生产过程

如反应试剂 配位体 催化剂

元素杂质 无机盐和其他物质

一般是已知和确定的

如氯化物 硫化物 氰化物 重金属等

药品中的残留溶剂系指

原料药或辅料的生产中

以及制剂制备过程中使用的

但在工艺操作过程中

未能完全去除的有机溶剂

一般具有已知的毒性

如苯 三氯甲烷 甲醇 丙酮等

药品中的杂质按其毒性分为

毒性杂质和信号杂质

信号杂质一般本身无害

但其含量的多少可

反映出药物的纯度水平

可提示该药物的生产工艺

和贮藏过程存在问题

如氯化物 硫酸盐等属于该类杂质

毒性杂质为具有

强烈不良生物作用的杂质

如重金属 砷盐氰化物等

对人体有毒害 为毒性杂质

在药品质量标准中对

毒性杂质要严格控制其限量

以保证用药的安全性

以上两种分类具有一定意义

但最有意义的是按药品中杂质来源分类

药品中的杂质按来源分为

一般杂质和特殊杂质

一般杂质是指在自然界中分布较广泛

在多种药物的生产和贮藏过程中

容易引入的杂质

如氯化物 硫酸盐 铁盐 重金属

砷盐 酸 碱 水分等

一般杂质检查方法收载在

ChP2015通则中

特殊杂质是指在特定药物的

生产和贮藏过程中引入的杂质

这类杂质随药物的不同而改变

如阿司匹林中的游离水杨酸

异烟肼中的游离肼

异烟肼中绝不会进行游离水杨酸检查

甾体激素中有关物质的检查

特殊杂质的检查方法收载在

各药品质量标准的检查项下

另外

药物的纯度与化学试剂的纯度

是完全不同的概念

药物的纯度是从用药的安全性

有效性以及药物稳定性等方面考虑

重点考虑杂质的生理作用

且必须进行临床试验

而化学试剂的纯度只考虑杂质可能

引起的化学变化对使用目的

及使用范围的影响

并不考虑杂质对生物体所产生的

生理作用及不良反应

化学试剂有色谱纯 光谱纯 基准试剂

优级纯 分析纯 化学纯等

而药物的纯度只有合格与不合格之分

两药政管理部门规定绝不能用

化学试剂代替药品使用

杂质是药品的关键质量属性

可影响产品的安全性和有效性

药典通则9102专门收载了

药品杂质分析指导原则

用于指导化学合成的原料药

及其制剂的杂质分析

并供药品研究 生产

质量标准起草和修订参考

通则规定新原料药和新制剂中的杂质

应按我国新药申报有关要求和ICH

新原料药中的杂质（Q3A )

和新制剂中的杂质(Q3B)

指导原则进行研究

必要时对杂质和降解产物

进行安全性评价

人类对于药物纯度的认识

规定和要求不是一成不变的

而是随着生活水平的提高

防病治病经验的积累

分离检测技术的提高以及所用生产原料

方法与工艺的不同而不断完善和改进的

如盐酸哌替啶（杜冷丁I）

1948年已收入英国药典

并广泛应用

在使用过程中发现疗效达不到要求

直至1970年经GC分离鉴定

发现在主峰前后

分别混有无效杂质（II及III）

这两种杂质是因

生产工艺控制不当而产生的

其混入量甚至可高达20～30％

从而影响疗效

现已对工艺进行改进

但ChP仍收载HPLC法检查

有关物质以控制杂质的量

又如阿司匹林在临床上不良反应有

过敏性荨麻疹 支气管哮喘

和对胃有很大的刺激性

在它的研究中大家一直认为

其不良反应是由水杨酸导致

所以对水杨酸进行了严格控制

对水杨酸控制后胃的不良反应得到控制

但过敏性荨麻疹 支气管哮喘仍然存在

在七十年代用气相色谱法分析

发现其中除含有水杨酸外

还存在其他水杨酸衍生物

如乙酰水杨酸酐 乙酰水杨酰水杨酸等

这些杂质具有免疫活性

可导致服用阿司匹林的过敏反应

2018年华海药业缬沙坦事件

即缬沙坦原料药被检测出

含有一种

N-亚硝基二甲胺（NDMA）的致癌物质

更引起对杂质研究和控制的重视

对杂质的研究是药品研究中

永恒的主题之一

我们要用发展的眼光看问题

分析问题 解决问题

最后用思维导图对该节内容进行小结

希望大家课后及时复习

并通过课后练习巩固知识点

取得更好的学习效果

今天的课就上到这里

下节课见

谢谢大家！