5.4 容量分析法-非水溶液滴定法在线视频

大家好

今天我们学习非水溶液滴定法

在药物分析中的应用

非水溶液滴定法是在非水溶剂中

进行的滴定分析方法

ChP通则0702收载2法

非水酸量法

非水碱量法

非水碱量法主要用于测定有机碱

及其盐类或有机酸的

碱金属盐类药物的含量

是中国药典中应用最广泛的容量分析法

其原理为有机弱碱在非水酸性溶剂中

可显著增强其相对碱度

可用高氯酸滴定液直接滴定

最常用溶剂是酸性溶剂

冰醋酸 冰醋酸+醋酐或醋酐

当碱的Kb为10⁻⁸~10⁻¹⁰时

宜以冰醋酸为溶剂

Kb为10⁻¹⁰~10⁻¹²时

宜以冰醋酸与醋酐的混合物为溶剂

Kb＜10⁻¹²时

应以醋酐为溶剂

总之 有机碱碱性越弱

所选溶液酸性要越强

高氯酸的冰醋酸溶液是最常用的滴定液

由于冰醋酸具有挥发性

且其体积膨胀系数较大

温度和贮存条件对滴定液的

浓度有较显著的影响

因此

若滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的

温度差别超过10℃

则应重新标定

若未超过10℃

将高氯酸滴定液的

浓度按照公式加以校正

非水碱量法指示终点的

方法有电位滴定法和指示剂法

采用电位滴定法时

以玻璃电极为指示电极

饱和甘汞电极

或银-氯化银电极为参比电极

也可使用复合电极

采用指示剂法时

最常用的指示剂结晶紫指示剂

非水碱量法测定时

一般采用半微量法

方法为

除另有规定外

精密称取供试品适量

这个适量是多少呢

是按照约消耗高氯酸滴定液

（0.1mol/L）8ml进行计算

加冰醋酸10～30ml使溶解

加各品种项下规定的指示液1～2滴

用高氯酸滴定液来进行滴定

终点颜色以电位滴定时的突跃点为准

并将滴定的结果用空白试验校正

当采用指示剂法的时候

我们一般同时用电位法来指示终点

我们看一看电位滴定突跃的时候

指示剂的颜色变化是什么样的

如果我们做了多次

它的颜色变化是一致的

我们就可以确定指示剂

最终的颜色变化是怎么样的

这个就是“终点颜色以电位滴定时的

突跃点为准”这一句话的含义

下面我们来看原料药的含量测定

如果是游离的有机弱碱

可用非水碱量法直接测定含量

如咖啡因为黄嘌呤类生物碱

它的pKb为14.2

碱性弱

理论上应该以醋酐为溶剂

但仅以醋酐为溶剂时危险性大易燃烧

所以咖啡因含量测定

以醋酐-冰醋酸（5∶1）为溶剂

结晶紫为指示剂

用高氯酸滴定液滴定至溶液显黄色

有机碱盐的滴定实质上是置换滴定

即酸性强的高氯酸从

有机碱盐中不断置换出弱酸

那么如果我们置换出来的弱酸

它的酸性也比较强的话

那么滴定反应就不能定量完成

所以我们要来看一下

这些酸在冰醋酸中的

酸性次序是怎么样的

那么常见的酸在冰醋酸中的

酸性次序是高氯酸最强

其次是氢溴酸、硫酸、盐酸

硫酸氢根、硝酸、磷酸和有机酸

所以对置换出来的酸不同

那么我们的滴定方式是不一样的

在冰醋酸介质中

有机酸的酸性极弱

有机碱的有机酸盐可直接测定

如重酒石酸去甲肾上腺素的含量测定

以冰醋酸为溶剂

结晶紫为指示剂

用高氯酸滴定液滴定至溶液显蓝绿色

氢卤酸盐的测定

由于氢卤酸在冰醋酸中酸性较强

使置换反应不能进行完全

一般处理方法为

滴定前加入醋酸汞试液3～5ml

使氢卤酸形成难以解离的卤化汞

而氢卤酸盐则转变成

可定量测定的醋酸盐

再用高氯酸滴定

醋酸汞用量不足时

可影响滴定终点而使测定结果偏低

过量的醋酸汞

不影响测定结果

所以一般是理论用量的1~3倍

如盐酸麻黄碱的含量测定

以冰醋酸为溶剂

加醋酸汞试液4ml

与结晶紫指示液

用高氯酸滴定液滴定至溶液显翠绿色

三个药物终点的颜色是完全不一样的

所以 在非水碱量法中

用指示剂的时候要同时用电位法来判断

指示剂的颜色究竟是怎么样的

因醋酸汞试液具有一定毒性

和对环境有污染

故在方法建立时

应尽量减少使用

现一些有机碱氢卤酸盐的

测定已改用电位滴定法或HPLC

硫酸盐的测定

在水中

硫酸为二元强酸

但在冰醋酸介质中

因为冰醋酸的碱性弱于水

硫酸只能发生一级解离

生成HSO- 4

故为一元强酸

因此

有机碱硫酸盐在冰醋酸中

用高氯酸滴定时

只能滴定至有机碱的硫酸氢盐

也就是有一个位置一直被占据

因此在测定有机碱硫酸盐时

应注意有机碱分子结构中

氮原子的碱性强弱

正确判断反应的摩尔比

以准确计算含量测定结果

硫酸阿托品为托烷类生物碱

阿托品为一元碱

结构中氮原子位于五元脂环上

碱性较强

易与酸成盐

那么成盐的时候

它是一元碱 硫酸是二元酸

所以两个阿托品分子和硫酸成盐

形成硫酸阿托品

那么在硫酸阿托品的结构中

有两个碱性基团填个氮

那么用高氯酸直接滴定时

因为只能滴定到硫酸氢盐

有一个氮一直被占据

所以只剩下一个氮被滴定

硫酸阿托品与高氯酸反应的

摩尔比为1∶1

硫酸奎宁为喹啉类生物碱

结构中包含喹啉环和喹核碱两部分

喹核碱碱性强

可与硫酸成盐

喹啉环所含氮原子为芳环氮

碱性较弱

不能与硫酸成盐

所以硫酸奎宁是两分子奎宁

和一分子硫酸成盐

在冰醋酸介质中

喹核碱碱性强

奎宁的碱性增强

二个氮原子均可与高氯酸反应

那么在整个硫酸奎宁分子中

就有四个氮原子

就有四个氮原子

但有一个一定被硫酸氢根所占据

三个可以用高氯酸滴定

因此硫酸奎宁与高氯酸反应的

摩尔比为1∶3

在冰醋酸介质中

硝酸的酸性不强

滴定反应可定量进行

但是

被高氯酸置换出的硝酸

可氧化指示剂使其褪色

滴定终点难以观察

一般采用电位法指示终点

如硝酸毛果芸香碱的含量测定

在冰醋酸介质中

磷酸的酸性极弱

有机碱磷酸盐可直接滴定

如磷酸可待因的含量测定

以冰醋酸为溶剂

结晶紫为指示剂

用高氯酸滴定液滴定至溶液显绿色

反应摩尔比为1∶1

有机酸的碱金属盐

为弱酸强碱盐

水解显碱性

可用非水碱量法直接测定

如枸橼酸钾的测定

以冰醋酸+醋酐为溶剂

结晶紫为指示液

用高氯酸滴定液滴定至溶液显蓝色

1mol枸橼酸钾消耗3mol高氯酸

反应摩尔比为1∶3

非水碱量法的专属性较差

所以这主要用于原料药测定

那么如果想用制剂测定怎么办呢

那就要进行处理后才能进行测定

比如注射液

注射液大部分是水溶液

有水就没办法非水滴定

所以就形成以下两种方法

主药对热稳定的注射液

那么这样的注射液

取一定量的样品

取一定量的样品

水浴上蒸干

在一定温度下干燥后

然后用非水碱量法进行测定

这是注要对热稳定的注射液的检测方法

如磷酸可待因注射液的含量测定

精密量取本品适量

置水浴上蒸干

在105℃干燥1小时

放冷

再用非水碱量法测定含量

如果药物对热不稳定

那注射液就不能直接水浴蒸干

取一定量的样品

碱化

强碱把弱碱取代出来

我们又把我们的碱

经有机溶剂反复提取完全

蒸去溶剂后

按原料药项下的方法测定

如氢溴酸烯丙吗啡注射液的含量测定

取样品

加氨试液碱化

氢溴酸烯丙吗啡就游离了

用异丙醇-三氯甲烷提取5次

就把氢溴酸烯丙吗啡提取到三氯甲烷层

因为游离有机碱不溶于水所以直接提取

分取三氯甲烷液

置水浴上蒸干

再用非水碱量法测定含量

片剂中许多赋形剂如硬脂酸盐

苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠等

都是弱酸强碱盐水解显碱性

都消耗高氯酸

使含量测定结果偏高

处理以后方可用该法测定含量

如硫酸奎宁片的含量测定

采用碱化、有机溶剂提取后的

简化奎宁游离

奎宁游离以后就用有机溶剂

把它提取到有机层

提取到有机层后再用

非水碱量法来进行含量测定

可排除片剂辅料对非水碱量法的干扰

1mol硫酸奎宁

变成2mol奎宁

2mol奎宁被提取到有机溶剂中

再用非水碱量法测定时

2mol奎宁有4个氮

4个氮消耗4mol高氯酸

所以硫酸奎宁与高氯酸反应的

摩尔比为1∶4

硫酸奎宁反应我们讲到两个摩尔比

1:3是硫酸奎宁原料

直接用高氯酸进行滴定 反应摩尔比1:3

而硫酸奎宁片

碱化有机溶剂提取后

用硫酸奎宁来滴定反应摩尔比为1:4

非水酸量法主要用于

测定某些有机弱酸的含量

其原理为有机弱酸在碱性溶剂中

可显著地增强其相对酸度

可用甲醇钠直接滴定

最常用的溶剂为二甲基甲酰胺

滴定液为甲醇钠滴定液

麝香草酚酞为指示剂

指示终点或电位法指示终点

在滴定过程中

应注意防止溶剂和碱滴定液

吸收大气中的二氧化碳和水蒸气

以及滴定液中溶剂的挥发

因此滴定宜在隔绝二氧化碳条件下进行

并将滴定结果用空白试验校正

基于巴比妥类药物的弱酸性

可用非水酸量法测定含量

USP收载的司可巴比妥

JP收载的苯巴比妥用该法测定含量

如USP司可巴比妥的含量测定

以二甲基甲酰胺为溶剂

麝香草酚酞为指示剂

在隔绝二氧化碳的条件下

以磁力搅拌器搅拌

用甲醇钠滴定液滴定

并将滴定结果用空白试验校正

最后用思维导图对

非水溶液滴定法进行小结

希望大家课后及时复习

今天的课就上到这里

谢谢大家！